2. Material und Methoden - ArchiMeD

DISKUSSION
Verstärkung der Trankriptionsaktivität zu erreichen. Die Aktivität der Transkription wurde
zusätzlich durch purinreiche Sequenzmotive innerhalb von Intron 1, woran Mitglieder der
Sp1-Transkriptionsfaktor-Familie binden können, verstärkt. Diese Sequenzmotive konnten
auch im Intron 1 des humanen FGFR3-Gens nachgewiesen werden.
Der weitere Sequenzvergleich der humanen mit der murinen genomischen FGFR3-Struktur
lässt ebenfalls deutliche Übereinstimmungen erkennen. Der Nukleotidsequenzvergleich der
codierenden Region zeigt eine Identität von 85,2% zwischen Mensch und Maus und weist, mit
Ausnahme der Exons 1 und 2 (Tabelle 5), die den 5´-untranslatierten Bereich codieren, fast
identische Exongrößen auf. Obwohl auch die Introngrößen fast identisch sind, liegt die
Übereinstimmung der Nukleotidsequenzen nur bei durchschnittlich 51,9%. Diese Homologie
ist deutlich niedriger als z. B. die Sequenzübereinstimmungen der murinen und humanen
COL2A1 Intronsequenzen, die zwischen 60% und 75% liegen (Ala-Kokko et al., 1996). Die
Sequenzübereinstimmung der meisten Introns variiert zwischen 42% und 58%, die Introns 1,
8, 12, 13 und 18 zeigen höhere Übereinstimmungen zwischen 64% und 67%. Möglicherweise
resultiert diese höhere Sequenzübereinstimmung auf dort lokalisierten funktionell relevanten
Sequenzabschnitten (z. B. Transkriptionsfaktor-Bindungsstellen).
Ein charakteristisches Merkmal der verschiedenen FGFRs ist das Vorliegen zahlreicher
strukturell unterschiedlicher Varianten, die aufgrund alternativen Spleißens entstehen können.
Bei den drei FGF-Rezeptoren 1-3 sind u. a. Varianten bekannt, die sich in einem ungefähr 50
Aminosäure-langen Abschnitt in der C-terminalen Hälfte der dritten Immunglobulin-
ähnlichen Domäne unterscheiden. Durch gewebespezifisches Spleißen der sich gegenseitig
ausschließenden Exons 8 bzw. 9 entstehen so die Varianten IIIb bzw. IIIc, die sich in ihrer
Ligandenbindungsspezifität unterscheiden. Durch Untersuchungen an dem FGFR2-Gen
konnten drei Sequenzabschnitte identifiziert werden, die wesentlichen Einfluss auf das
spezifische Spleißen der IIIb-Variante haben (Gilbert et al., 1993; Del Gatto et al., 1995). So
wurde u. a. gezeigt, dass eine pyrimidinreiche Sequenz in direkter Nähe der Spleiß-
Donorstelle des Introns 7 essentiell für das Spleißen von Exon IIIb ist. Durch Entfernung
dieser Sequenz wird das Spleißen von Exon IIIb blockiert (Del Gatto et al., 1995). Dieser
Sequenzabschnitt konnte im Intron 7 des murinen als auch des humanen FGFR3-Gen
nachgewiesen werden. Jedoch kann im Fall von FGFR3 diese Sequenzabfolge nur erwähnt
und ihre mögliche Verknüpfung mit alternativen Spleißmechanismen, aufgrund der
Zugehörigkeit der Rezeptoren zu einer Genfamilie, vermutet werden. Weitere Experimente
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