2. Material und Methoden - ArchiMeD

EINLEITUNG
Genen der SHH-Genkaskade für verschiedene Skelettfehlbildungen verantwortlich sind.
Mutationen im GLI3-Gen konnten als Ursache der Greig-Cephalopolysyndaktylie, des
Pallister-Hall Syndroms und der Postaxialen Polydaktylie Typ A nachgewiesen werden
(Vortkamp et al., 1991; Kang et al., 1997; Radhakrishna et al., 1997). Ein weiteres Beispiel
stellt die Synpolydaktylie dar, die durch Mutationen im HOXD13-Gen verursacht wird
(Muragaki et al., 1996).
Störungen der Zellproliferation und -differenzierung sowie Defekte der Zellfunktion, die eine
generelle Störung des Skelettsystems als Gewebe bedeuten, werden als Dysplasien bezeichnet.
(Spranger, 1997). Hervorgerufen werden diese Dysplasien oft durch bereits pränatal wirksame
dominante Genmutationen, die zu fehlerhafter Produktion bzw. Verarbeitung von
Bestandteilen der Extrazellulärmatrix führen. Es handelt sich hierbei um Defekte des Knorpel-
/Knochengewebes, die schon bei Geburt manifest sind, wobei dann auch die postnatale
Entwicklung des Skelettsystems gestört bleibt. Als Beispiele für die Defekte der Zellfunktion
sind die sogenannten Kollagenopathien zu nennen, die durch Mutationen in den Kollagen-
Genen Typ I, II, III, IX, X und XI verursacht werden. Bei Defekten des Typ I- als auch des
Typ II-Gens verursachen verschiedene Mutationen ein sehr breites Spektrum an
Erkrankungen. Die Patienten können von fast normaler Statur sein, schweren
dysproportionierten Minderwuchs zeigen oder so schwer betroffen sein, dass ein perinatal
tödlicher Verlauf resultiert (Spranger et al., 1994). Mutationen im COMP (cartilage
oligomeric matrix protein)-Gen, das für einen Matrixbestandteil noch unklarer Funktion
codiert, verursachen die Krankheitsbilder der Pseudoachondroplasie und Multiplen
Epiphysären Dysplasie (Briggs et al., 1995). Als Beispiel für Störungen im
Substratstoffwechsel können Defekte des DTDST (diastrophic dysplasia sulfate transporter)
Gens genannt werden. DTDST-Mutationen führen zur einem pathologischen
Sulfatstoffwechsel, dessen Auswirkung u.a. das autosomal rezessiv vererbte Krankheitsbild
der Diastrophen Dysplasie sein kann (Hästbacka et al., 1994).
Als bekannteste Störung von Zellproliferation und Zelldifferenzierung ist die Achondroplasie
zu nennen (Spranger, 1997). So konnten Mutationen im Fibroblasten-Wachstumsfaktor-
Rezeptor 3 (FGFR3)-Gen als Ursache der Achondroplasie, der am häufigsten vorkommenden
Skelettdysplasie des Menschen, bei der thanatophoren Dysplasie und bei der
Hypochondroplasie gefunden werden (Shiang et al., 1994; Tavormina et al., 1995; Bellus et
al., 1995). Funktionell agiert FGFR3 als negativer Regulator des Knochenwachstums. Fgfr3-
„knock-out“ Mäuse sind im Vergleich zu normalen Wildtyp-Mäusen deutlich größer (Deng et
al., 1996; Colvin et al., 1996). Transfektionsexperimente mit spezifischen ACH- und TD-
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