2. Material und Methoden - ArchiMeD

EINLEITUNG
Mutationen zeigten eine konstitutive, ligandenunabhängige Aktivierung des FGFR3-
Rezeptors, wobei die TD-Mutationen eine stärkere Aktivierung des Rezeptors als die ACH-
Mutation bewirken (Naski et al., 1996). Bei Vorliegen eines durch Mutation veränderten
FGFR3-Rezeptor in der Zellmembran kommt es unabhängig von der Anlagerung von
Wachstumsfaktoren zur Zusammenlagerung zweier Rezeptormoleküle (Dimerisierung) und zu
einer überschießenden, konstitutiven Rezeptoraktivierung. Die Proliferation von
Chondrozyten in der Wachstumsfuge wird dauerhaft gehemmt, die Patienten bleiben klein.
Die Hemmung ist bei der Hypochondroplasie schwächer und bei der thanatophoren Dysplasie
stärker ausgeprägt (Naski et al., 1996). FGFR3 gehört neben FGFR1, -2 und -4 zur Familie
der Tyrosinkinaserezeptoren, die strukturell sehr ähnlich aufgebaut sind (Johnson und Williams,
1993). Die Rezeptoren FGFR1 und FGFR2 werden in den frühen Knorpel- und
Knochenanlagen, vor allen Dingen während der kraniofazialen Knochenentwicklung,
exprimiert (Peters et al., 1992). Dementsprechend konnten bei FGFR1- und FGFR2-
Mutationen als Ursache von Erkrankungen aus der Gruppe der Kraniosynostose-Syndrome
nachgewiesen werden (Muenke et al., 1994, Reardon et al., 1994; Wilkie et al., 1995,
Übersichtsartikel: Passos-Bueno et al., 1999 ). Kraniosynostosen sind Fehlbildungssyndrome,
die durch eine Störung der desmalen Ossifikation hervorgerufen werden und sich durch
schwere Schädeldeformierung infolge einer verfrühten Verknöcherung der Schädelnähte
auszeichnen. Bei einigen Kraniosynostosen kann zudem auch Syndaktylie beobachtet werden.
Transfektionsexperimente mit einer spezifischen FGFR2-C342Y-Mutation zeigten eine
ligandenunabhängige, konstitutive Aktivierung des Rezeptors, eine reduzierte Glykosylierung,
sowie verminderte Fähigkeit der Ligandenbindung bei Crouzon-Syndrom (Mangasarian et al.,
1997). Im Falle einer spezifischen FGFR2-Mutation die Apert-Syndrom zur Folge hat, konnte
jedoch eine verstärkte Ligandenbindungsfähigkeit nachgewiesen werden (Anderson et al.,
1998). Erst durch die Aufklärung der genauen Signalkaskade der Fibroblasten-
Wachstumsfaktor-Rezeptoren kann der Mechanismus verstanden werden, den die
verschiedenen Mutationen auf die desmale bzw. die chondrale Ossifikation ausüben.
Die hier beschriebenen Gendefekte stellen nur einen kleinen Ausschnitt der
Osteochondrodysplasien dar, deren molekulargenetischer Defekt aufgeklärt ist. Sie
reflektieren jedoch die Komplexität der Skelettentwicklung und verdeutlichen, dass es in
jedem Entwicklungsschritt zu Störungen kommen kann, die sich dann in verschiedenen
Krankheitsbildern äußern.
11