2. Material und Methoden - ArchiMeD

EINLEITUNG
Störungen innerhalb dieses Regelkreises führen zum Verlust (Osteoporose) oder zur
Überproduktion (Osteopetrose) von Knochensubstanz (Übersichtsartikel: Lazner et al., 1999).
Die hormonell gesteuerten Regulationsvorgänge, die dieses Gleichgewicht erhalten, sind nur
teilweise verstanden. Faktoren, die das Gleichgewicht aufrechterhalten, sind u. a. Östrogene,
Vitamin D und das Parathormon. Ein weiterer involvierter Faktor ist z. B. das lysosomale
Enzym Cathepsin K (Hou et al., 1999).
Skelettdefekte
Die Vielzahl der hier beschriebenen Gene, die an der Entwicklung, am Wachstum und an der
Aufrechterhaltung des Skeletts beteiligt sind, spiegelt gleichzeitig die Mannigfaltigkeit der
Erkrankungen wieder, die aufgrund von Defekten in diesen Genen entstehen können.
Inzwischen sind über 150 verschiedene Formen von genetisch bedingten Erkrankungen des
Knorpel-/ Knochengewebes oder Osteochondrodysplasien beschrieben, welche mit einer
Gesamthäufigkeit von ungefähr 4–10:10000 vorkommen. Zum Teil handelt es sich um sehr
seltene Erkrankungen, wobei die Störungen des Knorpel- bzw. Knochengewebes sich vor
allem durch dysproportionierten Minderwuchs manifestieren. Die Einteilung und
Nomenklatur der Erkrankungen ist komplex und erfolgte hauptsächlich basierend auf
klinischen und röntgenologischen Befunden. Ein Aspekt, der in den letzten Jahren wesentlich
zum Verständnis sowie zur Einteilung der verschiedenen Erkrankungen beigetragen hat, ist
die Molekularbiologie. Mit Hilfe molekulargenetischer Untersuchungen konnten
verantwortliche Gene einzelner Skeletterkrankungen kloniert und die den Pathomechanismen
zugrundeliegenden Defekte identifiziert werden. Auch die Analyse natürlicher Mausmutanten
und die Generierung von Tiermodellen hat bei der Aufklärung entwicklungsbiologischer
Grundlagen zu entscheidenden Erkenntnissen geführt.
Ätiopathogenetisch lassen sich die Skelettfehlbildungen in Defekte der Zellentwicklung bzw.
Zellsteuerung und in Defekte der Zellfunktion einteilen. Die Defekte der frühen
Skelettentwicklung resultieren meistens in abgeschlossenen Organdefekten umschriebener
Skelettelemente, deren Ergebnis als Dysostosen bezeichnet werden (Spranger, 1997).
Dysostosen werden hauptsächlich durch Mutationen hervorgerufen, die einzelne Schritte der
frühen Skelettentwicklung (Zellinduktion, -proliferation, -differenzierung, -kondensation, -
apoptose) steuern. Beispiele können für die unterschiedlichen Entwicklungsachsen gegeben
werden. So wurde bereits beschrieben, dass die SHH-Genkaskade wichtig für die Ausbildung
der anterior-posterioren Achse ist. Mutationen des SHH-Gens bewirken das klinische Bild der
Holoprosencephalie (Zguricas, 1999, Nanni et al., 1999), während zahlreiche Mutationen in
9