2. Material und Methoden - ArchiMeD

DISKUSSION
müssten durchgeführt werden, um die genaue Funktion dieser pyrimidinreichen Sequenz zu
ermitteln.
Durch die Aufklärung der genomischen Struktur des humanen FGFR3-Gens und die
vergleichende Untersuchung mit dem murinen Fgfr3-Gen konnten somit Erkenntnisse
gewonnen werden, die bei der weiteren Aufklärung der Genfunktion und Genregulation
hilfreich sind.
4.1.3 Klinisches Spektrum der FGFR3-Defekte und ihre molekulare Ursache
Molekulargenetische Untersuchungen aus den vergangenen Jahren zeigten, dass die
Achondroplasie (ACH), die Hypochondroplasie (HCH) sowie die Thanatophore Dysplasie
(TD), die aufgrund radiologischer Befunde als sogenannte Achondroplasie-Skelett-
dysplasiefamilie zusammengefasst wurden, durch Mutationen im FGFR3-Gen hervorgerufen
werden (Shiang et al., 1994; Rousseau et al., 1994; Superti-Furga et al., 1995; Bellus et al.,
1995A und B; Tavormina et al., 1995). Die Achondroplasie ist die häufigste
Osteochondrodysplasie, sie kommt mit einer Frequenz von 1:15000 vor. Sie wird autosomal-
dominant vererbt und ist im wesentlichen charakterisiert durch dysproportionierten
Kleinwuchs mit rhizomel verkürzten Extremitäten, Makrozephalie mit Hypoplasie des
Mittelgesichts. Die Finger sind kurz, häufig findet man einen vergrößerten Abstand zwischen
dem 3. und dem 4. Finger (”Dreizackhand”). Die Endgröße liegt um 131 cm (118-143 cm) bei
Männern und 125 cm (112-138 cm) bei Frauen. Im Gegensatz zur Achondroplasie ist die
Diffenzialdiagnose der ebenfalls dominant vererbten Hypochondroplasie schwierig.
Grundsätzlich haben HCH-Patienten einen ähnlichen Phänotyp wie ACH-Patienten, die
Erwachsenengröße ist etwas größer und liegt zwischen 132 und 147 cm. Die typische
Dysproportionierung ist oft nur angedeutet und der Minderwuchs wird meist erst im
Kindesalter manifest. Die Häufigkeit der Hypochondroplasie ist aufgrund der schwierigen
Abgrenzung u. a. vom konstitutionellen Kleinwuchs nur schwer abzuschätzen. Im Gegensatz
hierzu ist die letale Thanatophore Dysplasie schon vor bzw. bei der Geburt aufgrund
schwerem dysproportioniertem Kleinwuchs mit ausgeprägtem Makrozephalus und eventuell
Kleeblattschädel erkennbar. Die Patienten haben einen schmalen Thorax mit stark verkürzten
Rippen, sie sterben aufgrund respiratorischer Insuffizienz meist unmittelbar nach der Geburt.
Eine Unterteilung in TD-Typ I bzw. -Typ II erfolgt aufgrund der Form der Femora. Der Typ I
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