2. Material und Methoden - ArchiMeD

DISKUSSION
nachgewiesen werden. Das bestätigt die Annahme, dass es sich um die Phänotyp-
verursachende Mutation handelt (Winterpacht et al., 2000).
Viele der bis jetzt beschriebenen Mutationen in der extrazellulären, Liganden-bindenen
Domäne von FGFR3 haben die Erzeugung eines Cystein-Restes zur Folge, wodurch es zu
einer konstitutiven Aktivierung des Rezeptors aufgrund Dimerisierung in Abwesenheit von
Liganden kommt (Webster et al., 1996). Andere Mutationen betreffen konservierte
Aminosäurereste, die für die korrekte dreidimensionale Struktur des FGFR3-Proteins wichtig
sind. Bis jetzt konnte noch keine Aminosäurekonversion zu Leucin bzw. Isoleucin gefunden
werden. Möglicherweise führt ein solcher Austausch zu einem unauffälligen bzw.
unerwarteten Phänotyp. In dem hier beschriebenen Fall kommt es zum Austausch eines
Asparagins durch ein Isoleucin, welches Teil einer N-Glykosylierungs-Consensusstelle (N-V-
T) ist. Der FGF-Rezeptor 3 besitzt sieben N-Glykosylierungsstellen in der extrazellulären
Domäne (Thompson et al., 1991; Keegan et al., 1991). Vergleicht man diese N-
hFGFR-3 TAGANTTDKELEVLSLHNVTFEDAGEYTCLAGNSIGFSHHSAWLVVLP mFGFR-3 ................................................ 100%
cFGFR-3 ...V........I.Y.R...........................T... 90%
aFGFR-3 ...V..S.....IQF.R...................Y.......T... 83%
hFGFR-1 ...V......M...H.R..S................L.......T..E 83%
hFGFR-2 A..V......I...YIR...................I.F......... 83%
hFGFR-4 ..DI.SS--.V...Y.R..SA...............L.YQ....T... 69%
Glykosylierungsstelle (N-X-S/T) mit anderen FGF-Rezeptoren erkennt man, dass es sich um
einen hochkonservierten Bereich handelt (Abb. 36). Aufgrund dieser Konservierung kann
angenommen werden, dass es sich tatsächlich um einen glykosylierten Bereiche handelt, der
möglicherweise funktionelle Bedeutung besitzen.
Abb. 36: Die humane FGFR3-Aminosäure-Sequenz der Immunglobulin-Domäne IIIc
im Vergleich mit FGF-Rezeptoren anderer Spezies bzw. mit dem humanen FGFR1, FGFR2 bzw.
FGFR4-Protein. mFGFR3 (Maus: Acc. No. M81342), cFGFR3 (Huhn: Acc. No. M35195), aFGFR3
(Amphibien: Acc. No. CAA53271), hFGFR1 (Human: Acc. No. AAB19501); hFGFR2 (Human: Acc.
No. AAD31561), hFGFR4 (Human: Acc. No. L03840). Mögliche N-Glykosylierungsstellen sind fett
gedruckt (N-X-S/T), die betroffene mutierte Aminosäure-Position ist unterstrichen.
Somit kann die nachgewiesene Mutation prinzipiell mehrere Phänotyp-verursachende
Auswirkungen haben. Zum einen kann sie durch Veränderung der Glykosylierung des
Rezeptors zu einer Fehlfunktion führen und so das Krankheitsbild verursachen, zum anderen
kann die Sekundär- und die Tertiärstruktur des Proteins durch die Mutation direkt verändert
120