2. Material und Methoden - ArchiMeD

EINLEITUNG
polarisierender Aktivität und der apikalen Ektodermleiste gibt es einen positiven
Rückkopplungsmechanismus. So wurde gezeigt, dass Fgf4 die Shh-Expression im posterioren
Mesenchym aufrecht erhält und die Shh-Expression wiederum die Fgf4-Expression in der
apikalen Ektodermleiste induziert (Laufer et al., 1994; Niswander et al., 1994). Weitere
Faktoren, die an den Wechselwirkungen zwischen AER und ZPA beteiligt sind, stellen die
sogenannten Gli-Zinkfingerproteine und die Wachstumsfaktoren BMP-2 und BMP-4 dar. Gli-
Zinkfingerproteine sind für die Aktivierung von hedgehog-Zielgenen erforderlich, zu denen
die BMPs zu zählen sind. Ihre transkriptionelle Induktion durch Shh bewirkt, dass die BMPs
einen Konzentrationsgradienten entlang der Wachstumszone bilden. Auch Retinsäure liegt in
posterioren Regionen in erhöhter Konzentration vor. Retinsäure regt die sonic hedgehog-
Expression an (Riddle et al., 1993). Retinsäure ist möglicherweise für die Einleitung der
Knospenbildung erforderlich, da eine Hemmung der Retinsäuresynthese das Auswachsen der
Gliedmaßenknospe verhindert. Schließlich ist die Gruppe der Homöobox (HOX)-Gene zu
nennen, die u. a. die proximodistale Entwicklung der Gliedmaßen festlegen.
Durch Untersuchungen an verschiedenen Mausmutanten konnten Gene gefunden werden,
welche die Entwicklung der dorsal-ventralen Achse in Wirbeltiergliedmaßen steuern. Wnt-7a,
ein sezerniertes Signalprotein aus der Wnt-Familie, ist eines davon. Das Gen Wnt-7a wird im
dorsalen Ektoderm exprimiert. Eine wesentliche Funktion von Wnt-7a besteht darin, die
Expression des LIM-Homöobox-Gens Lmx1b im angrenzenden Mesoderm zu induzieren
(Abb. 2B). Dieses Gen codiert für einen Transkriptionsfaktor, der im Mesoderm ein dorsales
Muster spezifiziert. Mutationen, die z. B. das Wnt-7a Gen inaktivieren, führen zu
Extremitäten, in denen dorsale Gewebe eine ventrale Entwicklungsrichtung einschlagen (Parr
und McMahon, 1995). Es entsteht eine spiegelsymmetrische, beidseitig ventral gestaltete
Extremität. Die Expression des Gens engrailed ist für das ventrale Ektoderm charakteristisch
(Abb. 2B). Wird engrailed ausgeschaltet, kommt es zu einer doppelt dorsalen Extremität
(Loomis et al., 1996).
In Abb. 2A-C sind die wichtigsten Gene, die an der Ausbildung der drei Entwicklungsachsen
beteiligt sind, und deren Wechselwirkungen schematisch dargestellt (Übersichtsartikel:
Tickle, 1996; Schwabe et al., 1998). Es handelt sich um ein vorläufiges, stark vereinfachtes
Modell. Eine übergeordnete Regulationseinheit aller drei Entwicklungsachsen ist nicht
bekannt. Jedoch ist davon auszugehen, dass in den nächsten Jahren weitere essentielle Gene
der Musterbildung entdeckt werden.
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