2. Material und Methoden - ArchiMeD

EINLEITUNG
hedgehog-Protein (Ihh) sendet ein positives Signal an das Perichondrium aus, was dort von
dem Hedgehog-Rezeptor patched (ptc) über den Transkriptionsfaktor Gli umgesetzt wird und
die PTHrP Produktion im periartikulären Perichondrium (gelenknahe Region) induziert.
PTHrP inhibiert die Rate der Differenzierung in hypertrophe Chondrozyten durch Aktivierung
des in der prähypertrophen Zone exprimierten PTH/PTHrP-Rezeptors. Durchlaufen die
prähypertrophen Chondrozyten die weitere Differenzierung in Richtung hypertrophe Zellen,
schalten sie die Ihh-Produktion ab und das positive Signal in Richtung PTHrP-Produktion
unterbleibt, der inhibitorische Effekt von PTHrPR auf die Chondrozytendifferenzierung wird
aufgehoben (Vortkamp et al., 1996; Lanske et al., 1996).
Wesentlichen Einfluss auf das Knochenwachstum hat der Fibroblasten-Wachstumsfaktor-
Rezeptor-3 (FGFR3). Die Generierung einer Fgfr3 “knock-out”-Maus zeigte, dass diese Tiere
größer als vergleichbare Wildtyp-Mäuse sind (Deng et al., 1996, Colvin et al., 1996).
Histologische Untersuchungen ließen eine vergrößerte Wachstumsfuge erkennen, verursacht
durch eine Ausdehnung der hypertrophen Zone. Die Vergrößerung ist auf diesen Bereich der
Wachstumsfuge beschränkt und auf eine verstärkte Proliferation und Reifung der
proliferierenden Chondrozyten zurückzuführen. Aufgrund dieser Erkenntnisse geht man
davon aus, dass FGFR3 als negativer Regulator des Wachstums fungiert. Funktionell hat
FGFR3 einen hemmenden Einfluss, der über FGFR3 laufende Regelkreis sorgt für einen
Gleichgewichtszustand der in verschiedenen Zonen der Wachstumsfuge lokalisierten
proliferierenden und dann sich differenzierenden Chondrozyten.
Eine Vielzahl weiterer Wachstumsfaktoren und ihre Rezeptoren bzw. Transkriptionsfaktoren,
die am Wachstum beteiligt sind, sind bekannt und beschrieben (Übersichtsartikel: Stevens und
Williams, 1999).
Phase der Homöostase
Knochen unterliegen auch nach Abschluss des Wachstums einem ständigen Umbau. Die
Knochensubstanz wird durch Osteoklasten kontinuierlich resorbiert und durch Osteoblasten in
einer Weise wieder ersetzt, dass die Knochenmasse immer konstant bleibt. Fortschritte bei
dem Verständnis des Differenzierungsprozesses von Osteoklasten wurden wegen fehlender
Osteoklasten-Zelllinien vor allem aufgrund genetischer Experimente mit Mäusen gemacht. So
konnten dadurch zwei lösliche Faktoren und vier Transkriptionsfaktoren isoliert werden, die
wesentlich zur Osteoklastendifferenzierung beizutragen scheinen (Karsenty et al., 1999).
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