с обл мал

More documents

Recommendations

Info

‘9 (101) декабрь 2016 г. ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА 113 заболевания (ССЗ), как проявления макрососудистых осложнений, у пациентов с СД встречаются в 2-4 раза чаще, чем в популяции [3], являясь причиной 50% случаев смерти этих больных [4]. Причем лидирующие позиции занимают острые нарушения мозгового кровообращения (ОНМК) (28,8%), постинфарктный кардиосклероз (ПИКС) (23,2%), острый инфаркт миокарда (ИМ) (19,5%) [5]. В последние годы в диабетологии наметилась тенденция к смещению основной цели лечения СД 2 типа в сторону органопротекции и профилактики макро- и микрососудистых осложнений, с целью снижения смертности от ССЗ. Современный оптимальный сахароснижающий препарат должен не только эффективно контролировать гликемию, но и снижать риск развития ССЗ, оказывая протективное действие на основные органы-мишени. Цель обзора ― оценить возможности доступных на российском рынке сахароснижающих препаратов в отношении коррекции сердечно-сосудистых нарушений у пациентов с СД 2 типа. На сегодняшний день в России используются 6 групп гипогликемических препаратов: производные сульфонилмочевины, глиниды, бигуаниды, тиазолидиндионы, инкретиномиметики, ингибиторы альфа-глюкозидаз и натрийзависимого переносчика глюкозы 2 типа. Производные сульфонилмочевины (ПСМ) Механизм действия ПСМ заключается в связывании с АТФ-чувствительными калиевыми каналами (КАТР), что приводит к их закрытию. В результате нарастает внутриклеточная концентрация калия, происходит деполяризация клеточной мембраны и открытие кальциевых каналов. Кальций проникает внутрь бета-клеток, стимулируя выброс инсулина. Глюкозо-независимый способ высвобождения инсулина из бета-клеток обусловливает высокий риск развития гипогликемий [6]. В доступной литературе нет данных о положительном влиянии ПСМ на сердечно-сосудистые риски. Возможные причины неблагоприятных кардиоваскулярных эффектов ПСМ кроются в их влиянии на ишемизированный миокард, частых гипогликемиях (риск при приеме ПСМ в 14 раз выше по сравнению с метформином, и в 6 раз выше по сравнению с плацебо [7]), увеличении веса (на 3-5 кг по сравнению с метформином [8]), увеличении систолического артериального давления (на 1,2 мм рт. ст. в среднем [9]). В рандомизированном клиническом исследовании (РКИ) STEMI, с участием пациентов с СД 2 и ИМ, максимальная концентрация тропонина I в течение первых 48 часов с начала болевого синдрома у пациентов, принимающих препараты сульфонилмочевины, была достоверно выше, чем у пациентов, не принимающих препараты этой группы [10]. Прием производных сульфонилмочевины ассоциировался с увеличением размеров ИМ, вероятно за счет блокирования КАТР-каналов миокарда [11]. РКИ с участием около 5000 пациентов с СД 2 показало, что терапия производными сульфонилмочевины у больных, перенесших как минимум одно ССЗ, сопряжена со значительно более высоким риском развития ССЗ, по сравнению с бигуанидами (БГ) (соотношение риска БГ к ПСМ 0,603). В то же время, у пациентов, не имеющих в анамнезе кардиоваскулярные заболевания, нет значительной разницы в рисках между ПСМ и другими пероральными гипогликемическими препаратами [12]. У пациентов с СД 2 типа, без анамнеза ССЗ, выявлено, что частота ССЗ возрастает прямо пропорционально длительности терапии ПСМ, от 1,15, до 1,99 при длительности приема ПСМ от 1-5 года, 6-10 лет и более 10 лет, соответственно. Комбинированное лечение метформином и ПСМ в сравнении с монотерапией метформином повышало риск развития ИБС (ОР 3,10) [13]. Данные о влиянии ПСМ на мозговые инсульты противоречивы. В доклинический исследованиях была показана возможность гликлазида снижать количество апоптотических клеток, уменьшать неврологический дефицит и объем зоны инфаркта головного мозга [14, 15]. Однако небольшое исследование на пациентах с СД 2 и ишемическим инсультом не показало никаких различий между этими группами в отношении развития инсульта [16]. Таким образом, эти исследования показывают, что терапия производными сульфонилмочевины при СД 2 типа сопряжена с повышенным риском макрососудистых осложнений, поэтому эти препараты должны назначаться с осторожностью. Глиниды, также как и ПСМ, стимулируют синтез инсулина и способны уменьшать гипергликемию после еды, поэтому их называют прандиальными регуляторами. Несмотря на то, что химическая структура препаратов этой группы отличается от структуры ПСМ, механизм их действия также связан с блокадой КАТР-каналов бета-клеток, деполяризацией клеточной мембраны и открытием кальциевых каналов, что ведет к экзоцитозу инсулин-содержащих гранул. Кроме того глиниды активируют рианодиновые рецепторы, находящиеся в мембране эндоплазматического ретикулума, что приводит к внутриклеточному высвобождению кальция и секреции инсулина [17]. Глиниды в большей степени влияют на постпрандиальную гипергликемию. Они обладают коротким сроком действия, что снижает вероятность развития гипогликемий и увеличения веса [18]. В нескольких исследованиях по изучению риска ССЗ среди пероральных гипогликемических препаратов, было также подтверждено, что прием глинидов ассоциирован с меньшим риском кардиоваскулярных катастроф, по сравнению с ПСМ [19], а среди больных пожилого возраста риск ИБС при терапии репаглинидом и гликлазидом не различается [20]. Таким образом, пероральные гипогликемические препараты группы глинидов, несмотря на схожий механизм действия с ПСМ, обладают меньшим риском развития гипогликемий, не влияют на вес и, по некоторым данным, более благоприятны в отношении ССЗ, что, скорее всего, связано с их коротким сроком действия. Бигуаниды. Метформин, препарат из группы бигуанидов, в настоящее время является самым часто назначаемым сахароснижающим препаратом в мире и в настоящее время находится в списке основных лекарственных средств Всемирной организации здравоохранения [21]. Преимущественный противодиабетический эффект метформина заключается в подавлении глюконеогенеза в печени. Молекулы метформина поступают внутрь гепатоцитов с помощью белков-транспортеров и накапливаются в митохондриях, связываясь с комплексом I дыхательной цепи. Связанный метформин обладает высоким сродством к ионам меди, которые вмешиваются в окислительно-восстановительные реакции и Современные проблемы диагностики в медицине
114 ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА ‘9 (101) декабрь 2016 г. ингибируют комплекс I. Это, в свою очередь, приводит к уменьшению выработки АТФ и сопутствующему увеличению АДФ и АМФ [22, 23]. Повышение уровня АМФ в цитозоле запускает естественный путь активации АМФ-протеинкиназы. Ее эффекты реализуются в подавлении экспрессии генов, отвечающих за глюконеогенез и липогенез, соответственно, снижается продукция глюкозы в печени, повышается окисление жирных кислот, возрастает чувствительность к инсулину и периферический захват глюкозы, снижается абсорбция глюкозы в кишечнике [24]. Большинство литературных источников свидетельствует о благоприятном воздействии метформина на сердечно-сосудистую систему. В ретроспективном исследовании с участием 6800 пациентов с СД 2 типа без ССЗ в анамнезе терапия метформином ассоциировалось со снижением риска смертности на 29,5%, а ССЗ ― на 30-35%, по сравнению с контрольной группой, находящихся на диетотерапии [25]. В другом исследовании у пациентов с СД 2 типа в группе метформина отмечалось уменьшение веса (в среднем -3,07 кг), улучшение гликемического контроля (снижение HbA1c в среднем на 0,4%), а также снижение риска кардиоваскулярной патологии (ОР 0,61) [26]. РКИ с участием около 4000 пациентов с СД 2 типа выявило снижение риска для любой конечной точки на 9%, микрососудистых заболеваний ― на 24%, риск ИМ ― на 15%, и риск смерти от любых причин ― на 13% при использовании ПСМ и инсулина. В группе метформина отмечалось снижение риска для любой конечной точки на 21%, риск ИМ ― на 33%, и риск смерти от любых причин ― на 27%, по сравнению с группой пациентов, только лишь модифицировавших диету [27]. При анализе базы данных пациентов с СД 2, из которых около 17000 больных принимали акарбозу, а около 230 000 человек ― метформин, в группе акарбозы была выявлен более высокий риск ССЗ (ОР 1,05), сердечной недостаточности (ОР 1,08) и ишемического инсульта (1,05), по сравнению с лечением метформином [28]. Таким образом, лечение метформином благоприятно влияет на риск ССЗ у больных СД 2 типа и должно применяться в качестве терапии первой линии. Тиазолидиндионы. Основной механизм действия этих препаратов связан с активацией ядерных PPAR γ–рецепторов (рецепторы, активируемые пролифераторами пероксисом), которые регулируют экспрессию генов клетки в ответ на связывание со специфическим для данного рецептора лигандом. Под влиянием активации PPAR γ-рецепторов изменяется регуляция углеводного обмена, но что особенно важно ― существенно повышается чувствительность к инсулину жировой, мышечной и печеночной тканей [29]. По некоторым данным, ТЗД оказывают благоприятный эффект на коронарную эндотелиальную дисфункцию и снижают АД на 2-3 мм рт. ст. Предполагаемые механизмы этих эффектов заключаются в инсулин-зависимом высвобождении оксида азота из эндотелиальных клеток, повышенной экспрессии VEGF и снижения экспрессии эндотелина-1. Кроме того, ТЗД частично блокируют кальциевые каналы L-типа. Однако, несмотря на это, в имеющейся литературе нет данных о благоприятном влиянии этой группы препаратов на сердечно-сосудистые риски. В ретроспективном исследовании с участием более 90000 человек с СД 2 типа, терапия пиоглитазоном была связана с существенно более низким риском смертности от всех причин по сравнению с метформином (31-39%). Однако использование розиглитазона было связано с более высоким риском смерти (от 34 до 41%) по сравнению с пиоглитазоном [30]. В исследовании более 28000 пациентов с СД 2 типа и высоким риском ССЗ, за двухлетний период наблюдения не было выявлено различий в риске ССЗ между ТЗД и другими гипогликемическими препаратами, однако ТЗД показали более высокий риск развития застойной сердечной недостаточности среди пациентов старше 80 лет (соотношение рисков 1,59) [31]. В РКИ с участием около 16000 человек с СД 2, не имеющих в анамнезе инсультов, инфарктов или острой сердечной недостаточности в течение 10 лет группа розиглитазона показала более высокий уровень риска ишемического инсульта (ОР 1,39) и сердечной недостаточности (ОР 1,59) по сравнению с группой, не принимающей ТЗД. Группа пиоглитазона не показала существенного различия рисков ишемического инсульта и СН по сравнению с не- ТЗД группой (ОР 0,97 и 0,94 соответственно) [32]. Таким образом, розиглитазон, в связи с высоким риском сердечно-сосудистых осложнений, не должен использоваться в качестве гипогликемической терапии СД 2 типа. Пиоглитазон является безопасным средством в этом плане, но он не имеет преимуществ перед другими пероральными сахароснижающими препаратами и должен использоваться с осторожностью у пациентов старше 80 лет, так как демонстрирует более высокий риск сердечной недостаточности. Ингибиторы альфа-глюкозидаз. Фермент альфа-глюкозидаза находится в щеточной каемке эпителия тонкой кишки. Он играет важнейшую роль в поддержании углеводного обмена, этот фермент расщепляет сложные углеводы до глюкозы. Принцип действия ингибиторов альфа-глюкозидаз основывается на конкурентном ингибировании ферментов мальтазы-глюкоамилазы, сахаразы, мальтазы и декстраназы [33], и замедлении высвобождения глюкозы из сложных углеводов, что приводит к уменьшению постпрандиальной гипергликемии [34]. Известно, что микро- и макрососудистые осложнения СД больше связаны с постпрандиальной гипергликемией, чем с гипергликемией натощак [35]. Именно поэтому ингибиторы глюкозидаз считаются безопасными в отношении ССЗ. Через год лечения миглитолом пациентов с СД 2 типа и метаболическимм синдромом было выявлено снижение массы тела на 5,1%, ИМТ ― на 4,9% и уменьшение окружности талии, площади висцерального и подкожного жира, артериального давления (АД), уровеней ТГ и ЛПНП в сыворотке крови по сравнению с контрольной группой [36]. Воглибоз при добавлении к стандартной терапии СД 2 уменьшал значение средней и максимальной толщины комплекса интима-медиа (ТИМ) [37]. В крупном клиническом исследовании 101 000 больных СД 2 типа, получающих терапию в виде акарбозы и не имеющих ССЗ в анамнезе, риски развития ССЗ были 1.19, 0.70, 0.38 в соответствии с длительностью использования акарбозы
Page 1 and 2:
Íàó÷íî-ïðàêòè÷åñêè
Page 3 and 4:
2 ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИ
Page 5 and 6:
Page 7 and 8:
Page 9 and 10:
Page 11 and 12:
10 ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕД
Page 13 and 14:
Page 15 and 16:
Page 17 and 18:
Page 19 and 20:
Page 21 and 22:
Page 23 and 24:
Page 25 and 26:
Page 27 and 28:
Page 29 and 30:
Page 31 and 32:
Page 33 and 34:
Page 35 and 36:
Page 37 and 38:
Page 39 and 40:
Page 41 and 42:
Page 43 and 44:
Page 45 and 46:
Page 47 and 48:
Page 49 and 50:
Page 51 and 52:
Page 53 and 54:
Page 55 and 56:
Page 57 and 58:
Page 59 and 60:
Page 61 and 62:
Page 63 and 64: 62 ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕД
Page 113: 112 ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕД
Page 145: 144 ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕД
show all

с обл мал

Create successful ePaper yourself

Delete template?

Save as template?