с обл мал

‘9 (101) декабрь 2016 г.
ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА 115
ССЗ при более длительном применении этого препарата
[38]. В итоге, благоприятные эффекты ингибиторов
альфа-глюкозидаз обусловлены, прежде
всего, их антиатерогенным действием и снижением
массы тела.
Инкретиномиметики. Относительно новым, но
уже хорошо зарекомендовавшим себя в клинической
практике классом сахароснижающих препаратов,
являются инкретиномиметики.
Регуляция гомеостаза глюкозы в организме
осуществляется сложной мультигормональной
системой, включающей гормоны не только поджелудочной
железы, но и гормоны-инкретины, вырабатываемые
в кишечнике в ответ на прием пищи
[39]. Значимость сигналов со стороны кишечника в
гормональной регуляции гомеостаза глюкозы доказывает
«эффект инкретина»: после приема глюкозы
внутрь происходит более выраженное увеличение
секреции инсулина по сравнению с введением
глюкозы внутривенно [40]. Около 70% постпрандиальной
секреции инсулина у здоровых людей обусловлено
именно этим эффектом, который значительно
снижен у больных СД 2 типа и у пациентов
с нарушением толерантности к глюкозе [41]. Наиболее
изученным к настоящему времени инкретином,
а также одним из самых сильных стимуляторов
секреции инсулина является глюкагоноподобный
пептид-1 (ГПП-1).
L-клетки слизистой оболочки кишечника секретируют
ГПП-1 в ответ на нервные и эндокринные сигналы,
которые инициируются поступлением пищи
в желудок (ранняя фаза секреции ГПП-1), а также
прямым воздействием пищи на L-клетки (поздняя
фаза секреции ГПП-1). ГПП-1 имеет короткий период
полужизни ― 60-90 секунд, его инактивация
происходит под влиянием фермента дипептидилпептидазы-4
(ДПП-4).
Сахароснижающие эффекты ГПП-1 связаны с регуляцией
уровня глюкозы плазмы, путем модуляции
секреции инсулина и глюкагона для обеспечения
нормальной толерантности к глюкозе и адекватной
постпрандиальной секреции инсулина.
ГПП-1 замедляет опорожнение желудка, тормозя
поступление пищи в тонкую кишку, снижая прандиальный
подъем глюкозы, уменьшает желудочную
и панкреатическую секрецию. Кроме того, ГПП-1
участвует в процессах регуляции пищевого поведения,
действуя через центральные механизмы, и
способствует развитию чувства насыщения [42].
В исследованиях in vitro и in vivo на животных
моделях показаны цитопротективные эффекты
ГПП-1, включающие увеличение массы b-клеток,
стимуляцию неогенеза островков Лангерганса, усиление
дифференцировки новых b-клеток из клеток-предшественниц
эпителия панкреатического
протока [43]. Таким образом, ГПП-1 способствует
трансформации неинсулинпродуцирующих клеток
в инсулинсекреторные [44].
Рецепторы к ГПП-1 представлены не только в α-
и β-клетках поджелудочной железы и различных
отделах желудочно-кишечного тракта, но также и в
центральной и периферической нервной системах,
в сердечной мышце, почках, печени. Поэтому, помимо
гипогликемического действия, имеются данные
и о положительных эффектах на сердечно-сосудистую
и центральную нервную систему.
Использование естественного ГПП-1 ограничивается
очень коротким периодом его полужизни.
В настоящее время используют агонисты рецепторов
ГПП-1 и ингибиторы ДПП4. В сравнении с агонистами
ГПП-1 препараты этой группы показали
меньшее снижение уровня гликированного гемоглобина
[45] Преимущество ингибиторов ДПП-4 ―
наличие пероральных форм выпуска.
ГПП-1 подавляет апоптоз клеток эндотелия,
спровоцированный дисфункцией эндотелиальных
клеток-предшественников, снижают уровень
цитохрома С, подавляют активность каспазы-3 и
каспазы-9, а также угнетают деятельность провоспалительных
цитокинов ― ФНО-альфа и ИЛ-1.
Инкретиномиметики нормализуют электрофизиологические
характеристики и регуляцию кальция в
миокарде [46].
Терапия инкретиномиметиками не способствует
задержке жидкости в организме, по сравнению с
тиазолидиндионами [47]. В клинических исследованиях
ГПП-1 агонисты [48] и ингибиторы ДПП-4
[49] умеренно снижали уровень общего ХС, ЛПНП,
ТГ и аполипопротеина В. ГПП-1 агонисты снижали
уровень АД по сравнению с плацебо или инсулином,
с максимальным эффектом у пациентов с высоким
базовым значением АД [50].
Терапия инкретиномиметиками оказывала благоприятное
влияние на функцию эндотелия [51]. На
фоне приема агонистов ГПП-1 снижался уровень
маркеров воспаления, количество моноцитов-макрофагов
в сосудистой стенке [52].
Доклинические исследования вилдаглиптина
выявили кардиопротективные свойства иДПП-4:
уменьшение ремоделирования миокарда, улучшение
функции эндотелия, снижение атерогенных
фракций липопротеидов, снижение АД, уменьшение
симптомов недостаточности кровообращения,
защита миокарда от ишемии, а также функциональное
восстановление миокарда после ишемии
и увеличение числа рецепторов к инсулину в кардиомиоцитах
[53]. Доклинические испытания линаглиптина
выявили нейропротективный эффект
при мозговом инсульте [54]. Активация рецепторов
ГПП-1 в почках приводит к мочегонному и натрийуретическому
эффекту, снижению альбуминурии
[55].
Результаты в отношении рисков ССЗ не так однозначны.
В РКИ TECOS добавление ситаглиптина к
обычному медикаментозному лечению СД не влияло
на частоту развития кардиоваскулярных событий
и госпитализаций в связи с сердечной недостаточностью
[56].
У пациентов с СД 2, острым ИМ, несмотря на отсутствие
повышения риска ишемических инсультов,
смертности от любых причин и госпитализации по
поводу сердечной недостаточности, использование
ситаглиптина было сопряжено с повышенным риском
повторного ИМ (отношение риска 1,73) [57].
В РКИ с добавлением саксаглиптина в дозировке
5 мг к стандартным гипогликемическим препаратам
с участием почти 16500 больных СД 2 типа не выявлено
влияние саксаглиптина на частоту ишемических
событий, но отмечено небольшое повышение
частоты госпитализации пациентов по поводу
сердечной недостаточности (3,5% против 2,8%;
отношение рисков 1,27) [58]. Похожие выводы получили
и при исследовании влияния саксаглиптина
у пациентов с СД 2 и нарушением функций почек
[59]. Однако в этом же исследовании было отмечено,
что саксаглиптин уменьшает уровень микроальбуминурии
у пациентов с нарушенной функцией
почек.
В 2015 году был опубликован анализ двойных
слепых РКИ линаглиптина в отношении его сердеч-
Современные проблемы диагностики в медицине