17. №7. 2019

More documents

Recommendations

Info

Том 17, № 7. 2019PRACTICAL MEDICINE 19of gestation. Pregnancy is not recommended for 4 months after the administration of alemtuzumab and for 6 months after the infusionof ocrelizumab.Key words: fertility, pregnancy, safety, therapy of multiple sclerosis, lactation.(For citation: Khachanova N.V. Therapy of multiple sclerosis and the desire to have a baby — is there a problem of choice?Practical Medicine. 2019. Vol. 17, № 7, P. 18-27)Рассеянный склероз (РС) является аутоиммуннымзаболеванием центральной нервной системы(ЦНС), преимущественно поражающим женщиндетородного возраста [1], что делает этот периодособенно важным этапом для принятия решения вотношении иммуномодулирующей терапии РС припланировании семьи. Данные, подтверждающиеснижение активности заболевания во время беременности[2], вероятно, способствуют недавнемунаблюдению, что все больше женщин с РС хотятиметь детей и планируют беременность [3]. Ограниченныедоказательства безопасности препаратов,изменяющих течение рассеянного склероза(ПИТРС) во время беременности нередко служатоснованием для начала терапии только после созданиясемьи и рождения детей для многих женщинс РС. В некоторых случаях, особенно у кого зачатиезанимает больше времени, чем они предполагают,возникает значимая задержка времени начала терапии.Доказательства того, что нейроаксональноеповреждение начинается рано, послужили основаниемдля рекомендаций раннего назначения ПИТРСдля замедления наступления инвалидности в будущем[4]. Однако целесообразность и значимостьраннего лечения вызывают дилемму относительнотого, что делать, когда женщины с РС хотят забеременетьпосле постановки диагноза или после началатерапии ПИТРС.С 1979 г. Управление по санитарному надзоруза качеством пищевых продуктов и медикаментов(FDA) в США классифицировало лекарства по пятибуквеннойсистеме (A, B, С, D, X) на основе ихриска во время беременности в определенных категорияхили на основе такого риска, взвешенногопротив потенциальной пользы. Однако в силу неправильногоистолкования и использования с 30июня 2015 г. постепенно старая система будет замененана новую описательную структуру маркировкибеременности, используемую в Европе, которая,как полагают, лучше способна улавливать ипередавать потенциальные риски воздействия лекарств[5]. Подавляющее большинство препаратов,используемых при РС, согласно старой классификацииFDA относятся к категории C для использованияво время беременности («риск не исключен»; нетисследований на людях, но потенциальные преимуществамогут гарантировать использование препаратау беременных женщин), поскольку существуютограниченные данные как о профилях безопасностиво время беременности, так и о рисках дляразвивающегося плода [5]. Поэтому важно, чтобывопросы планирования семьи и беременности активнообсуждались лечащим врачом и пациентом,особенно при рассмотрении препаратов, изменяющихтечение РС. Как правило, использовать ПИТРСво время беременности не рекомендуется, еслипольза не перевешивает риски для плода. Результатыопроса 28 медицинских работников США, специализирующихсяна РС, показали, что 57% врачейинициировали обсуждение вопросов планированиясемьи, когда молодая пациентка начинала лечениеПИТРС, 61% рекомендовали прекратить терапиюПИТРС при планировании беременности, и этот советбыл общим для всех препаратов (79%) и любойпациентки (82%) [6]. Тем не менее надежныеклинические исследования и научно обоснованныерекомендации по принятию клинических решенийи выбору терапии во время беременности в настоящеевремя отсутствуют.Гормонотерапия обострений РС во время беременностии после родовЧастота обострений во время беременностиобычно снижается [7]. В недавнем ретроспективномадминистративном исследовании базы данныхСША с участием 2867 женщин с РС, беременностькоторых завершилась рождением живого ребенка,показано снижение частоты обострений РС примернос 1,7% за 3 месяца до беременности до 1%в первом триместре [3]. Тем не менее результатыдвух исследований, опубликованных в 2019 г., показали,что риск обострения во время беременностибыл значительно выше в группе женщин с РС,получавших натализумаб (НТЗ) или финголимод(ФНГ) и заранее прекративших терапию («отмывка»)до наступления беременности, по сравнениюс группой женщин, получавших интерферон бета(ИНФ-β) или глатирамера ацетат (ГА) [8, 9]. Специфичныхисследований по лечению обострений у беременныхс РС не проводилось, но краткосрочноелечение глюкокортикоидами обычно считается дляних безопасным [10]. Применение высоких доз метилпреднизолона,вводимого внутривенно в течение3–5 дней для купирования обострений, является«золотым стандартом» [10]. Глюкокортикоиднаятерапия ускоряет выздоровление, но, по-видимому,не влияет на достигнутый неврологический статусв ремиссии [11]. Метилпреднизолон и дексаметазонтакже относятся к «категории беременности С»по классификации FDA [12], поэтому применениекортикостероидов должно быть ограничено, еслиэто возможно, на протяжении всей беременности.Каких-либо доказательств серьезных различий вэффективности лечения метилпреднизолоном, назначенноговнутривенно или перорально, с точкизрения клинической эффективности или побочныхэффектов нет, но длительное пероральное лечениеможет быть связано с более высокой распространенностьюпобочных эффектов [10]. Исследованияна животных с применением метилпреднизолонапоказали более высокий риск возникновения расщелинынеба и нарушений внутриутробного ростаплода [13]. Повышенный риск возникновениярасщелин неба и губы рта был описан у беременных,страдающих воспалительными заболеваниямикишечника, бронхиальной астмой или системнойкрасной волчанкой, которым в первом триместредавали глюкокортикоиды [14–17]. Другие исследованияпоказали более низкий гестационный возраст,снижение массы тела при рождении и болеевысокую частоту самопроизвольных абортов послевоздействия глюкокортикоидов в первом триместре[18, 19]. Менее 10% материнской дозы пред-
20 ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНАТом 17, № 7. 2019низолона и метилпреднизолона достигает плода врезультате метаболизма до неактивных форм плацентой;к сожалению, потенциальный тератогенныйэффект этих неактивных форм не определен [20].Напротив, бетаметазон и дексаметазон в 100% пересекаютплаценту с минимальным метаболизмом,поэтому полная взрослая доза, вероятно, достигаетплод [21]. В инструкции к метилпреднизолону указано,что во время беременности, особенно в первомтриместре, его следует применять только послетщательного анализа риска [13]. Лечение глюкокортикоидамиво втором и третьем триместрах непредставляется вредным для плода [22, 23]. Рекомендуетсяочень критически обсуждать применениеглюкокортикоидов в течение первых 3 месяцевбеременности, вероятно, их следует использоватьтолько в случае тяжелых обострений [7].Научные исследования естественного теченияРС преимущественно в популяциях, не получавшихПИТРС, показали, что хотя частота обостренийснижается во время беременности, около четвертиженщин испытывают обострения в первые 3 месяцапосле родов [24]. Традиционно, в случае обостренияв послеродовом периоде с проведением пульстерапииметилпреднизолоном, кормящей материрекомендовано прекратить грудное вскармливание,поскольку известно, что стероиды выделяютсяс грудным молоком [25]. В 2015 г. по инициативеодной пациентки с РС, проходившей лечение внутривеннымметилпреднизолоном один раз в суткив течение 3 дней, было выполнено количественноеисследование экскреции препарата в грудное молоко[26]. Результаты показали, что концентрацияметилпреднизолона в грудном молоке была наиболеевысокой через 1 ч после введения и быстроснижалась. В другом исследовании было установлено,что даже при том, что внутривенная дозастероидов, доставляемая матери, была довольновысокой, относительная младенческая доза (ОМД),которую получил бы младенец, была только между1,1 и 1,5%, что значительно ниже общепринятого10% предела ОМД для лекарств, выделяемых вгрудное молоко [27]. Она также был ниже расчетнойдозы метилпреднизолона в мг/кг/сут для детей,которым требуется стероидное лечение в связи сопределенными детскими болезнями. Тем не менееавторы пришли к выводу, что если мать с РС во времялечения коротким курсом внутривенного метилпреднизолонажелает продолжать грудное вскармливание,то она может кормить через 2–4 ч послекаждой инфузии стероидов [27].Терапия ПИТРС при планировании беременностии после родовУ пациентов с РС активность заболевания должнабыть стабильной в течение 1 года до зачатия,чтобы снизить риск послеродовых обострений [28].Раннее начало ПИТРС после постановки диагнозаРС и последующая приверженность терапии являютсякритическими компонентами ведения РС, посколькуболее высокая частота обострений до беременностиассоциируется с более высокой частотойобострений в послеродовом периоде [29]. Большоеисследование из глобального регистра MSBase показало,что предшествующее использование ПИТРСв любое время за 2 года до беременности приводилок снижению риска развития послеродового обостренияна 45% [30]. Авторы рассматривали своеисследование как доказательство в пользу выбораПИТРС для контроля активности заболевания прежде,чем планируется беременность. Несмотря нато, что во время проведения клинических исследованийразличных ПИТРС регистрируется небольшоечисло беременностей, в настоящее время имеетсязначительный объем клинического опыта женщин,подвергавшихся лечению ПИТРС во время беременности.Фармакологические компании, безусловно,ведут внутренние базы данных о лекарственныхпрепаратах, действию которых пациентки подверглисьво время беременности. Как правило, они сосредоточенына одном интересующем их препарате,и в большинстве случаев зарегистрированныхбеременностей в этих базах данных воздействиепрепарата зафиксировано только в первом триместре.Однако это, помимо известной фармакологииПИТРС, позволяет сделать некоторые выводы об ихбезопасности.Необходимо также учитывать риски, связанныес прекращением лечения. Естественное снижениечастоты обострений, наблюдаемое во время беременности,может быть недостаточным для контроляактивности заболевания, особенно у пациентокс высокоактивным течением РС. Отмена некоторыхиз наиболее высокоэффективных ПИТРС ведет квозобновлению активности заболевания и «синдромуотмены» [31]. По мнению многих исследователей,следует избегать длительных «отмывочных»периодов до зачатия, чтобы свести к минимумувремя отсутствия терапии [30]. В настоящее времясуществующая точка зрения, что ГА или ИНФ-βне требуют «отмывки» и могут быть продолженыдо подтверждения беременности поддерживаетсявсе большим числом экспертов [30]. Некоторымиисследователями высказывается мнение,что потенциальной (хотя и недоказанной) альтернативойдля женщин с высоким риском обостренийявляется применение ежемесячных пульс-дозкортикостерои дов, которые могут применяться донаступления беременности [32].В течение приблизительно 25 лет возможностииммуномодулирующей терапии РС значительнорасширились. Наибольший опыт работы накопленс препаратами ИНФ-β и ГА. В последнее время терифлуномид(ТЕР) и диметилфумарат (ДМФ) сталидоступны в качестве дополнительных вариантов терапиипри ремиттирующем РС. У пациентов с высокойактивностью заболевания возможна эскалацияна натализумаб, финголимод, алемтузумаб (АЛЕ) иокрелизумаб (ОКР). Для пациентов с вторично-прогрессирующимРС митоксантрон является возможнымвариантом лечения. Поиск литературы выявилотносительно небольшое количество новых оригинальныхпубликаций, оценивающих применениеПИТРС во время беременности и в послеродовомпериоде. Однако к опубликованным ранее даннымбыли внесены некоторые заметные дополнения ввиде нескольких работ, основанных на глобальныхрегистрах беременности, в которых описаны исходыбеременности у женщин с РС, подвергавшихсявоздействию ГА и НТЗ до или во время беременности[33, 34]. Кроме того, обновлены данные побезопасности ИНФ-β во время беременности, чтопослужило основанием для производителя ходатайствоватьо пересмотре инструкции к ИНФ β-1а44 мкг в Европе и США [35].Глатирамера ацетат. ГА является единственнымПИТРС, который по мнению FDA, отнесен к «категориибеременности В» (нет исследований на людях,но доказательства отрицательного воздействияв исследованиях у беременных животных отсутствуют;или отрицательное влияние наблюдается
Page 1 and 2: Научно-практически
Page 3 and 4: Ï Ì«PRACTICAL MEDICINE» Vol. 17
Page 5 and 6: 4 ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИ
Page 11 and 12: 10 ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕД
Page 19: 18 ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕД
Page 71 and 72:
70 ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕД
Page 73 and 74:
Page 75 and 76:
Page 77 and 78:
Page 79 and 80:
Page 81 and 82:
Page 83 and 84:
Page 85 and 86:
Page 87 and 88:
Page 89 and 90:
Page 91 and 92:
Page 93 and 94:
Page 95 and 96:
Page 97 and 98:
Page 99 and 100:
Page 101 and 102:
Page 103 and 104:
Page 105 and 106:
Page 107 and 108:
Page 109 and 110:
Page 111 and 112:
Page 113 and 114:
Page 115 and 116:
Page 117 and 118:
Page 119 and 120:
Page 121 and 122:
Page 123 and 124:
Page 125 and 126:
Page 127 and 128:
Page 129 and 130:
Page 131 and 132:
Page 133 and 134:
Page 135 and 136:
Page 137 and 138:
Page 139 and 140:
Page 141 and 142:
Page 143 and 144:
Page 145 and 146:
Page 147 and 148:
Page 149 and 150:
Page 151 and 152:
Page 153 and 154:
Page 155 and 156:
Page 157 and 158:
Page 159 and 160:
Page 161 and 162:
Page 163 and 164:
Page 165 and 166:
Page 167 and 168:
Page 169 and 170:
Page 171 and 172:
Page 173 and 174:
Page 175 and 176:
Page 177 and 178:
Page 179 and 180:
Page 181 and 182:
Page 183 and 184:
Page 185:
show all

17. №7. 2019

You also want an ePaper? Increase the reach of your titles

Delete template?

Save as template?