17. №7. 2019

Том 17, № 7. 2019
PRACTICAL MEDICINE 25
вероятная польза не оправдывает потенциальный
риск для плода [5]. В исследованиях фазы II и III
беременные или кормящие женщины не имели права
на лечение, но оставались в исследовании для
последующего наблюдения за безопасностью [65].
По состоянию на 31 декабря 2015 г. у 137 из 972
женщин, получавших АЛЕ в рамках программы
клинического развития, произошло 200 беременностей,
из которых 181 с известными исходами, 11
продолжались и 8 с неизвестными исходами [65].
Среди завершенных беременностей с известными
исходами было 122 (67%) живорождения без врожденных
аномалий или врожденных дефектов; также
было 39 (22%) спонтанных абортов, 19 (11%)
плановых абортов и одно (0,6%) мертворождение
[65]. Для сбора сведений о наступлении беременности
в течение 4 лет после воздействия АЛЕ
и их исходах в рутинной практике в 2015 г. создан
регистр беременностей (Lemtrada® Pregnancy
Exposure Registry), в котором запланировано участие
19 стран [65]. Женщинам с детородного возраста
рекомендуется использовать эффективную
контрацепцию во время терапии алемтузумабом и
в течение 4 месяцев после этого («отмывочный период»)
[65]. Известно, что заболевания щитовидной
железы, являющиеся частыми побочными эффектами
терапии АЛЕ, представляют особый риск
для беременных женщин: гипотиреоз связан с повышенным
риском самопроизвольных абортов и
аномалий развития плода [51]. С другой стороны,
во время болезни Грейвса материнские антитела
к рецепторам тиреотропного гормона (ТТГ) могут
передаваться развивающемуся плоду и вызывать
преходящую неонатальную болезнь Грейвса [51].
Подобный случай с развитием тиреотоксического
кризиса у ребенка, родившегося через 1 год после
введения АЛЕ матери, описан в исследованиях
CARE-MS [65]. Поэтому беременным, получавшим
терапию АЛЕ, рекомендовано ежемесячное тестирование
ТТГ [51]. АЛЕ был обнаружен в молоке и
потомстве лактирующих самок мышей, выделяется
ли алемтузумаб с молоком человека — неизвестно
[51]. Поскольку исключить риск для ребенка,
находящегося на грудном вскармливании, нельзя,
то грудное вскармливание следует прекращать во
время каждого курса лечения алемтузумабом и в
течение 4 месяцев после последней инфузии каждого
курса лечения [51].
Окрелизумаб. В исследовании на обезьянах после
введения препарата ОКР в дозах 75 / 100 мг/
кг (ударная доза / исследовательская доза) признаков
материнской токсичности, тератогенности
или эмбриотоксичности не обнаружено [66].
Окрелизумаб — гумманизированное моноклональное
антитело, относящееся к иммуноглобулинам
подтипа G1. Известно, что иммуноглобулины проникают
через плацентарный барьер, поэтому ОКР
вызывает снижение числа В-лимфоцитов плодов
обезьян cynomolgus, получавших лечение. В исследовании
пре- и постнатального развития у обезьян
cynomolgus, дозы препарата ОКР, соответствующие
эквиваленту дозы у человека 3000 мг и 15 000 мг,
ассоциировались с гломерулопатией, образованием
фолликулов в костном мозге и лимфоплазматическим
воспалением в почках. Масса яичек новорожденных
в группе 75 / 100 мг/кг была значительно
снижена по сравнению с контрольной группой [66].
Достаточных и хорошо контролируемых исследований
ОКР у беременных женщин не проводилось.
Однако известно о временном периферическом
снижении количества В-лимфоцитов и лимфопении
у новорожденных, чьи матери получали лечение
другими анти-CD20-антителами во время беременности
[66]. Данные о воздействии ОКР во время
беременности по состоянию на 31 января 2017 г.
составляют всего 58 беременностей у 56 женщин
(25 женщин с РС, 31 женщина с другой патологией)
[67]. Из 25 беременностей 11 завершились
живорождением без аномалий развития, в 2 случаях
— преждевременными родами живыми младенцами
с отклонениями. Обновленные сведения о
безопасности ОКР по состоянию на 31 марта 2018 г.
составляют 68 беременностей у 68 женщин с РС,
из которых 38 были расценены, как подвергшиеся
воздействию ОКР во время эмбриогенетического периода,
17 не подверглись воздействию и у 13 оценка
не проводилась [68]. Последние данные были
представлены на ECTRIMS 2019 в Стокгольме: 267
беременностей у пациенток с РС (n = 78 в рамках
клинических испытаний ОКР; n = 189 при постмаркетинговом
применении ОКР), из которых 118 подверглись
воздействию препарата, 47 без воздействия
на плод, в отношении 102 беременностей,
было ли воздействие ОКР на плод, неизвестно [69].
Предварительные исходы 267 беременностей выглядят
следующим образом: 62 живорождения,
86 текущих беременностей, 25 плановых абортов,
10 самопроизвольных абортов, 1 мертворождение,
3 внематочные беременности, 22 потерянных для
последующего наблюдения и 58 неизвестных или
не сообщенных исходов [69]. Согласно инструкции
к препарату окрелизумаб женщины детородного
возраста должны использовать надежные методы
контрацепции во время лечения препаратом и в
течение 6 месяцев после последней инфузии [66].
ОКР не следует применять во время беременности,
за исключением случаев, когда возможная польза
для матери превышает потенциальные риски для
плода [66]. Неизвестно, проникает ли ОКР в грудное
молоко и оказывает ли влияние на его выработку.
Потенциальный вред для ребенка, находящего
на грудном вскармливании, не установлен [66]. Известно,
что окрелизумаб проникает в молоко животных,
поэтому грудное вскармливание во время
лечения ОКР не рекомендуется [66].
Таким образом, необходимы дальнейшие исследования
для определения безопасности и потенциальных
рисков, связанных с воздействием ПИТРС до
зачатия и внутриутробно у пациенток с РС. Прекращение
терапии ПИТРС до зачатия остается общей
рекомендацией, за исключением пациентов с высокоактивным
течением РС. В качестве альтернативы
пациент, получающий пероральный ПИТРС первой
линии с ограниченными данными по безопасности
(например, терифлуномид или диметилфумарат),
может быть переведен на ПИТРС с более доступными
данными по безопасности в отношении беременности,
например ИНФ-β или глатирамер ацетат.
Безусловно, такое решение должно приниматься
после детального обсуждения с пациентом потенциальных
рисков продолжения терапии, понимания
пациентом выявленных рисков и готовности совместно
с врачом изменить план терапии с целью
планирования семьи и контроля над болезнью.
Хачанова Н.В.
https://orcid.org/0000-0002-4943-4630
ЛИТЕРАТУРА
1. Wallin M.T., Culpepper W.J., Campbell J.D., Nelson L.M.
et al. The prevalence of MS in the United States: A population-based