17. №7. 2019

24 ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА
Том 17, № 7. 2019
по заболеванию. Однако частота спонтанных абортов
была достоверно выше у подвергнутых воздействию
НТЗ беременных (17,3 %) и у больных, сопоставимых
по заболеванию (21,1%), по сравнению
со здоровыми субъектами контроля (4,1%) [60]. В
другом исследовании 92 беременностей и их исходов
у 83 женщин с РС, подвергшихся воздействию
НТЗ, для оценки фетальных рисков сравнение проводилось
с 406 беременностями у 398 женщин с
РС, не получавших ПИТРС или пролеченных ИНФ-β
[61]. Анализ показал, что воздействие НТЗ до 12
недель беременности связано с повышенным риском
спонтанных абортов, хотя и в пределах, ожидаемых
в общей популяции, тогда как риск развития
аномалий плода требует дальнейшего изучения
[61]. Для оценки материнских рисков дополнительно
было проведено сравнение этой же когорты женщин
с РС, подвергшихся воздействию НТЗ во время
беременности, c 423 беременностями у 415 женщин
с РС, ранее не получавших или пролеченных инъекционными
ПИТРС [62]. В итоге 74 беременности
у 70 женщин завершились живорождением с последующим
послеродовым наблюдением не менее
1 года и были сопоставлены с 350 ранее опубликованными
беременностями. Частота обострений
во время и после беременности была выше у женщин,
получавших НТЗ (р < 0,001). В многофакторном
анализе более длительный период вымывания
НТЗ был единственным предиктором возникновения
обострения во время беременности (р = 0,001).
Обострения в послеродовом периоде были связаны
с обострениями во время беременности (р = 0,019)
[62]. Самой большой доказательной базой по применению
натализумаба во время беременности являются
данные глобального регистра беременностей
на натализумабе [34]. Всего проанализировано 363
известных исхода беременности у 355 женщин (349
с РС и 6 с болезнью Крона), которые подвергались
воздействию НТЗ в любое время в течение 3 месяцев
до зачатия или во время беременности. Частота
спонтанных абортов составила 9,0% (n = 32; 95%
ДИ, 6,3–12,5%). Основной показатель врожденных
дефектов, как было установлено в ходе обзора независимого
Консультативного комитета, составил
5,05% (16 из 316 живорождений плюс один выборный
аборт; 95% ДИ 2,90–8,11), что было выше,
чем 2,67%, зарегистрированных в общей популяции
США, как указано в базе данных MACDP [34]. В
литературе имеется описание случаев с высокоактивным
РС, когда терапия НТЗ проводилась вплоть
до третьего триместра беременности, при этом у
10 из 13 новорожденных отмечались от легкой до
умеренной степени тяжести гематологические нарушения,
включающие тромбоцитопению, анемию
и лейкоцитоз [63]. Все гематологические изменения
нормализовались спонтанно через 4 месяца без
специального вмешательства. Согласно данным,
представленным на Европейском конгрессе по изучению
и лечению рассеянного склероза (ECTRIMS)
в 2017 г. во Франции, частота гематологических нарушений
может быть ниже у новорожденных, которые
подвергались воздействию НТЗ на протяжении
менее 30 недель периода гестации по сравнению
с теми, кто подвергался воздействию более 30 недель,
предполагая, что отмена НТЗ около 30 недели
беременности может быть предпочтительным вариантом
как для новорожденного, так и для матери (с
точки зрения риска обострения РС) [64]. У пациенток
с высокой активностью РС или при возобновлении
активности после отмены препарата терапию
НТЗ во время беременности можно продолжить с
расширенными интервалами дозирования (РИД)
инфузий (каждые 6 недель вместо 4 недель) и прекратить
до 30-й недели беременности [59]. В европейских
рекомендациях по назначению НТЗ в
настоящее время указывается, что данные, полученные
в результате клинических испытаний, регистра
беременности с применением натализумаба и
отдельных сообщений, не свидетельствуют о влиянии
терапии НТЗ на исходы беременности [5]. Тем
не менее мониторинг потенциальных гематологических
нарушений рекомендуется для детей, подвергшихся
воздействию НТЗ в течение третьего триместра,
и следует рассмотреть возможность отмены
натализумаба (с учетом преимуществ и рисков),
если женщина забеременеет во время терапии [5].
В США натализумаб продолжает классифицироваться
в рамках «категории беременности С» и показан
к применению во время беременности только, если
потенциальная польза для матери оправдывает потенциальный
риск для плода [5]. НТЗ выделяется с
грудным молоком, в связи с чем во время терапии
НТЗ лактация не рекомендована [51]. Тем не менее,
поскольку пероральная биодоступность препарата
незначительна, любой перенос в грудное молоко
вряд ли приведет к системному всасыванию ребенком
[24].
Алемтузумаб. В исследованиях на животных лечение
внутривенным АЛЕ в дозах до 10 мг/кг/сут,
проводимое в течение пяти последовательных дней
(в 7,1 раза превышающее воздействие человека в
рекомендуемой суточной дозе), не оказывало влияния
на фертильность и репродуктивную функцию
самцов мышей, несмотря на то, что количество
нормальных сперматозоидов было значительно
уменьшено (на 10%) по сравнению с контрольными
группами, в то время как доля аномальных сперматозоидов
была увеличена (до 3%) [51]. У самок
мышей, получавших внутривенное введение АЛЕ до
10 мг/кг/сут (в 4,7 раза больше, чем у человека при
рекомендуемой суточной дозе) в течение пяти последовательных
дней, среднее количество желтых
тел и мест имплантации на одну мышь было значительно
снижено [51]. Адекватные данные клинической
безопасности по влиянию алемтузумаба на
фертильность у человека отсутствуют. У 13 пациентов
мужского пола, получавших АЛЕ (12 или 24 мг),
не было выявлено признаков аспермии, азооспермии,
снижения количества сперматозоидов, подвижности
или морфологических нарушений [51].
Исследования на животных показали репродуктивную
токсичность. Плацентальный перенос и
потенциальная фармакологическая активность
алемтузумаба наблюдались у мышей во время беременности
и после родов. У беременных мышей, подвергшихся
внутривенному воздействию АЛЕ в дозе
до 10 мг/кг/сут (в 2,4 раза превышающей облучение
человека при рекомендуемой дозе 12 мг/сут)
в течение пяти последовательных дней увеличивало
риск гибели плода. Изменения в количестве
лимфоцитов наблюдались у щенков, подвергнутых
воздействию АЛЕ во время беременности в дозах
3 мг/кг/сут в течение пяти последовательных дней
(в 0,6 раза больше, чем у человека при рекомендуемой
дозе 12 мг/сут) [51]. Поскольку алемтузумаб
относительно недавно появился в линейке ПИТРС,
его эффекты во время беременности еще не определены.
По мнению FDA препарат отнесен к «категории
беременности С», и беременные пациентки
не должны получать лечение АЛЕ, если только