17. №7. 2019

Том 17, № 7. 2019
PRACTICAL MEDICINE 23
в 16 раз по сравнению с рекомендуе мой дозой [51].
На сегодняшний день информация об исходах беременностей
у женщин с РС, подвергшихся воздействию
ДМФ, ограничена. Результаты анализа исходов
42 беременностей, подвергшихся воздействию
ДМФ в ходе клинических испытаний, и 135 беременностей
в постмаркетинговой практике опубликованы
в 2015 г. [55]. Для 39 беременностей в ходе
клинических исследований с известным исходом на
момент подготовки публикации четкого сигнала об
аномалиях плода (26 живорождений, 3 самопроизвольных
аборта и 10 плановых прерываний) не отмечено.
Аналогичные данные были представлены в
ходе постмаркетингового наблюдения 30 выявленных
беременностей с известным исходом: 10 живорождений,
13 самопроизвольных абортов и 5 плановых
прерываний [55]. На основании полученных
результатов сделан вывод, что частота самопроизвольных
абортов соответствовала ожидаемому
уровню в общей популяции (12–22%) [55]. Авторами
работы описан один случай планового прерывания
беременности в связи с дефектами плода у
пациентки 39 лет с двумя доношенными беременностями
и одним выкидышем в анамнезе. Известно,
что пациентка прекратила ДМФ через 4 недели
после последней менструации, через 2 недели
после зачатия. Дефекты плода при ультразвуковом
исследовании свидетельствовали о каудальной регрессии
(рудиментарная одиночная, сросшаяся,
короткая нижняя конечность), что не согласуется
с результатами исследований на животных. ДМФ
обладает коротким периодом полураспада (1 ч),
поэтому предварительной «отмывки» в случае планирования
беременности не требуется [56]. Проникает
ли ДМФ или его метаболиты в грудное молоко
человека неизвестно, поэтому исключить риск для
новорожденных и младенцев невозможно. Грудное
вскармливание во время терапии ДМФ не рекомендовано
[56].
Финголимод. Исследования ФНГ на животных
показали эмбриолетальность и тератогенные эффекты
[51]. Рецепторы S1P участвуют в формировании
сосудов во время эмбриогенеза, и наиболее
распространенные висцеральные пороки развития
плода у крыс включали дефект межжелудочковой
перегородки и стойкий артериальный проток [51].
Тератогенный эффект проявлялся при дозах ниже
рекомендованных у человека. Основываясь на имеющихся
данных, FDA отнесло препарат к «категории
беременности С» и рекомендует не применять
ФНГ во время беременности, подчеркивая важность
соблюдения эффективной контрацепции во время
лечения и в течение 2 месяцев после прекращения
приема препарата («отмывочный период») из-за
его замедленного выведения из организма [5]. В
2014 г. были опубликованы сведения о 89 беременностях,
которые произошли во время программы
клинического развития ФНГ [57]. Частота самопроизвольных
абортов (24 %) несколько превышала
таковую в общей популяции (15–20%), аномалии
развития плода наблюдались в 7,6% случаев, что
выше ожидаемого в общей популяции (4–8%). Отмеченные
пороки развития включали один случай
акрании, один случай одностороннего врожденного
заднемедиального сгибания большеберцовой кости
и один случай тетрады Фалло [57]. К концу февраля
2017 г. в базе данных по безопасности компании
Новартис (NSDB), включавшей сведения из Регистра
беременностей на Гилении® (Gilenya® Pregnancy
Exposure Registry) и Интенсивного мониторинга
исходов беременностей (PRegnancy outcomes
Intensive Monitoring (PRIM)), а также случайные сообщения
о беременности из различных источников,
было зарегистрировано в общей сложности 1246
проспективно собранных беременностей с 1255
рожденными младенцами [58]. Согласно опубликованным
результатам распространенность основных
врожденных пороков развития (за исключением
хромосомных аномалий) из всех трех проспективных
источников данных, наблюдаемых в данном
анализе, составила 2,7–4,0% при живорождении
и 3,2–5,3% при живорождении, мертворождении и
аномалиях плода. В общей популяции распространенность
основных пороков развития варьировала
от 2,0 до 4,5% для живорождений, 2,6 и 6,9% для
живорождений, мертворождений и аномалий плода
соответственно [58]. По мнению авторов, распространенность
основных врожденных пороков развития,
по-видимому, не является значительно более
распространенной среди беременных женщин,
подвергшихся воздействию ФНГ в дозе 0,5 мг, чем
можно было бы ожидать в популяции в целом. Кроме
того, было выявлено, что доля выкидышей из
трех источников данных (6,6−14,7%) находилась
в пределах диапазона, указанного для общей популяции
(от 14,2 до 20,9%) [58]. Исследования на
крысах показали экскрецию финголимода в грудное
молоко, поэтому от лактации при возобновлении
терапии ФНГ следует воздержаться [51].
Натализумаб. Исследований влияния НТЗ на фертильность
человека не проводилось [51]. В доклинических
исследованиях натализумаб ассоциировался
со снижением фертильности у самок морских
свинок при дозе 30 мг/кг, но не при дозе 10 мг/кг
(в 2,3 раза превышающей клиническую дозу) [51].
Фертильность самцов морских свинок не изменялась
в дозах, в семь раз превышающих рекомендуемую
человеческую дозу [51]. В нескольких исследованиях
на животных у беременных морских
свинок и обезьян cynomolgus воздействие НТЗ не
приводило к тератогенности, но было связано с
абортивными эффектами [59]. Кроме того, доклинические
исследования НТЗ показали снижение
выживаемости плода и повышенный риск гематологических
эффектов (анемия, тромбоцитопения),
увеличение массы селезенки и снижение массы
печени и тимуса [51]. Учитывая, что терапия натализумабом
проводится пациентам с высокой активностью
заболевания, сбор сведений о безопасности
НТЗ во время беременности крайне необходим для
принятия взвешенного решения в отношении продолжения
терапии и ее рисков для плода. В работе,
опубликованной в 2015 г., сообщалось об исходе
102 беременностей у женщин с РС, подвергшихся
воздействию НТЗ, по сравнению с 78 беременностями
у женщин с РС, сопоставимых по заболеванию, и
97 беременностями у здоровых лиц из группы контроля
[60]. Медиана продолжительности терапии
НТЗ до беременности составила 18,9 месяцев. Продолжительность
воздействия во время беременности
была разделена на четыре периода: 8 недель до
последней менструации (n = 20), от 0 до 9 недель
беременности (n = 76), 10–13 недель беременности
(n = 4). Одна пациентка продолжала получать терапию
вплоть до 31 недели беременности. Средняя
масса и длина тела младенца при рождении были
достоверно меньше у женщин с РС, подвергшихся
воздействию НТЗ, по сравнению со здоровым контролем
(3159 г и 50,3 см соответственно), но сопоставимы
с таковыми у пациентов, сопоставимых