Candida albicans-induzierte Genexpression in primären ... - OPUS

(Deva et al., 2003). In Einklang mit der letztgenannten Studie konnte in der
vorliegenden Arbeit gezeigt werden, dass in HUVEC der p38-Signalweg parallel zur
NF-κB-Signalkaskade nach Stimulation mit C. albicans aktiviert wird.
Bemerkenswerterweise konnten Unterschiede hinsichtlich der Regulation einzelner
Zielgene entdeckt werden. Die Anwesenheit eines pharmakologischen Inhibitors von
p38 während der Stimulation mit C. albicans ließ die Expression von CCL20
weitestgehend unbeeinflusst, wohingegen die Expression von CXCL8 deutlich und
dosisabhängig gehemmt wurde (Abbildung 4.20). Diese Daten zeigen, dass die
Expression von CXCL8 sowohl von NF-κB als auch von der p38-Aktivierung reguliert
wird, wohingegen p38 keinen Einfluss auf die Candida-induzierte CCL20-Expression
hat.
Es fällt auf, dass die Co-Regulation der NF-κB-vermittelten CXCL8-Expression durch
p38 in Endothelzellen nach Exposition mit unterschiedlichen Stimuli (z. B. LPS, TNFα
oder C. albicans) stattfindet (Hippenstiel et al., 2000; Müller et al.) und auch in
anderen Zelltypen beobachtet wurde (Vitiello et al., 2004; Wu et al., 1997). Eine
übersichtliche und umfassende Erklärung für die Modulation des Expressionslevels
von CXCL8 durch MAP Kinasen liefern die Autoren E. Hoffmann et al. Danach
enthält die Promotersequenz des CXCL8-Gens neben der NF-κB-Bindungsstelle
auch eine Bindungsstelle für AP-1. Bei nahezu allen entzündlichen Prozessen
spielen neben dem NF-κB-Signalweg auch stressaktivierte MAP Kinase Signalwege
(z.B. JNK- und p38-Signalwege) eine Rolle. Unter anderem führt dies zu Aktivierung
des heterogenen Transkriptionsfaktors AP-1. Die Bindung von AP-1 scheint zwar
nicht essentiell für die Induktion von CXCL8 zu sein, verstärkt aber in vielen Zellen
die Genexpression (Hoffmann et al., 2002). In Studien mit den p38-Inhibitoren
SB203580 und 202190 wurde beobachtet, dass die CXCL8-Expression in manchen
Zellen gehemmt werden konnte, in anderen dagegen nicht, und dass die Hemmung
nie ganz vollständig war (Manthey et al., 1998; Marin et al., 2001; Ridley et al., 1997;
Suzuki et al., 2000). Für p38 konnte ein posttranskriptioneller, stabilisierender Effekt
auf die ansonsten extrem instabile mRNA von CXCL8 gezeigt werden (Holtmann et
al., 2001; Holtmann et al., 1999; Winzen et al., 1999). p38 beeinflusst außerdem die
Genexpression auf der Ebene der Transaktivierung durch Wechselwirkungen mit
Komponenten des Enhanceosoms, beispielsweise mit dem transkriptionellen Co-
Aktivator CBP/p300 (Goebeler et al., 2001). Weiterhin wurde die mitogen- und
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