Candida albicans-induzierte Genexpression in primären ... - OPUS

eine Reihe von Autophosphorylierungen von IRAK1 nach sich zieht. TRAF6
(TNF receptor-associated factor 6) wird transient an phosphorylierte IRAK1
gebunden und verlässt mit dieser den Rezeptorkomplex. Im Komplex mit den
Adaptermolekülen TAB1 und TAB2 (in Abbildung 1.2 nicht gezeigt) aktiviert TRAF6
die Kinasen TAK1 (transforming growth factor β-activated kinase) und MEKK1
(mitogen activated protein kinase/extracellular signal-regulated kinase kinase), die
wiederum den IKK-Komplex und die MAPKs aktivieren können (Janssens and
Beyaert, 2003).
Im Mausmodell wurde erstmals 2002 die Beteiligung der beiden Rezeptoren TLR2
und TLR4 bei der Erkennung von C. albicans impliziert (Netea et al., 2002). Seitdem
ist eine Vielzahl von Studien publiziert worden, die vermuten lässt, dass in
unterschiedlichen Zelltypen verschiedene Rezeptoren (TLR2 und/oder TLR4,
evtl. unter Beteiligung des Mannose-Rezeptors oder der C-Typ Lektin-Rezeptoren
Dectin-1 oder DC-SIGN) für die Erkennung von C. albicans verantwortlich sein
könnten (Cambi et al., 2003; Gantner et al., 2003; Roeder et al., 2004a; Szolnoky et
al., 2001; Taylor et al., 2007). Die Rolle von Toll-like Rezeptoren bei der Erkennung
von C. albicans durch humane Endothelzellen soll daher in der vorliegenden Arbeit
näher untersucht werden.
TLR4 wurde als erster Toll-like Rezeptor charakterisiert (Medzhitov et al., 1997;
Poltorak et al., 1998). Er ist essentiell für die Erkennung von Lipopolysacchariden
(LPS) aus der Gram-negativen Bakterienzellwand. TLR4 bildet an der Zellmembran
ein Dimer zusammen mit MD-2, einem extrazellulären Adapterprotein, das die
Bindung des Ligandenkomplexes aus LPS, LBP (LPS binding protein) und CD14 aus
dem Serum an den TLR4 vermittelt (Hailman et al., 1994; Tobias et al., 1995; Visintin
et al., 2003). Durch die Bindung von LPS an den Rezeptorkomplex kommt es zu
einer frühen MyD88-abhängigen Aktivierung von NF-κB und in einer späten
MyD88-unabhängigen Reaktionskaskade (Palsson-McDermott and O'Neill, 2004).
Neben LPS stellen auch Fibronectin, das Fusionsprotein des respiratory syncytial
virus (RSV) und Taxol, ein pflanzliches Diterpen, Liganden von TLR4 dar (Kawasaki
et al., 2000; Kurt-Jones et al., 2000; Okamura et al., 2001).
Die Erkennung von Liganden über TLR2 ist ebenfalls sehr komplex. TLR2 ist in der
Lage, ein sehr breites Spektrum an unterschiedlichen Komponenten mikrobieller
Pathogene zu binden. Die durch TLR2 erkannten Liganden reichen von Strukturen
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