Candida albicans-induzierte Genexpression in primären ... - OPUS

Chemokinen, immunregulatorischen Oberflächenmolekülen und
Zelladhäsionsmolekülen (Pahl, 1999). Die Aktivierung dieser NF-κB-Zielgene dient
dem Aufbau einer schnellen Abwehrreaktion der Zelle und einer systemischen
Aktivierung des Immunsystems. Somit fungiert der Transkriptionsfaktor NF-κB als
Genschalter und zentraler Koordinator der menschlichen Immunantwort.
Der im Jahre 1986 erstmals beschriebene Faktor NF-κB (Sen and Baltimore, 1986)
ist mittlerweile ein kollektiver Begriff für strukturell verwandte, homo- und
heterodimere Transkriptionsfaktoren der Rel-Familie. Diese sind in den
verschiedenen Spezies höchst konserviert und spielen in der Transkriptionskontrolle
schnell induzierbarer Proteine eine zentrale Rolle (Baldwin, 1996; Baldwin, 2001). Im
Nachfolgenden wird mit „NF-κB“ das klassische Dimer p65/p50 bezeichnet.
Im Zytosol liegt NF-κB als inaktiver Komplex aus dem NF-κB-Dimer und einem
inhibitorischen Protein IκB (inhibitor of NF-κB) vor (Abbildung 1.2). IκBα wird durch
den aktiven IKK (IκBα Kinase)-Komplex an zwei Serinresten (Ser32 und Ser36)
phosphoryliert, wodurch seine Ubiquitinierung und Degradation im 26S-Proteasom
eingeleitet wird. Die Freisetzung von NF-κB von seinem inhibitorischen Protein führt
zur Translokation des Transkriptionsfaktors in den Zellkern, wo er an das NF-κB-
Kontrollelement in der Promoterregion der abhängigen Gene binden kann (Israel,
2000; Karin and Delhase, 2000). Der IKK-Komplex besteht aus den beiden Kinasen
IKKα und IKKβ sowie der regulatorischen Untereinheit NEMO (NF-κB essential
modulator), auch IKKγ genannt (Yamaoka et al., 1998). Bei Stimulation der Zellen,
z. B. durch TNFα (tumor necrose factor α), kann es zur Aktivierung des IKK-
Komplexes durch verschiedene MAPKK Kinasen (mitogen-activated protein kinase
kinase kinases) kommen. Beteiligte MAPKKKs können beispielsweise NIK (NF-κBinducing
kinase) oder MEKK1 (mitogen activated protein kinase/extracellular signalregulated
kinase kinase) sein. Außerdem können sie zur Aktivierung der MAP
Kinasen JNK und p38 führen.
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