Candida albicans-induzierte Genexpression in primären ... - OPUS

dominant-negativen Mutanten beider Moleküle durchgeführt wurden, zeigten die
gleichen Ergebnisse (Abbildungen 4.29 bis 4.31).
Zusammengefasst zeigen all diese Daten klar eine notwendige Beteiligung von
MyD88 und IRAK1 an der Transduktion des Candida-induzierten Signals in
Endothelzellen. Die Abhängigkeit von diesen beiden Molekülen impliziert, dass ein
Toll-like Rezeptor die Erkennung von C. albicans vermittelt und zu einer Aktivierung
proinflammatorischer Signalwege führt.
5.6 Das C. albicans-induzierte Signal wird zumindest teilweise über TLR3
vermittelt
Die Ergebnisse aus den Versuchen mit siRNA-TLR3 legen die Vermutung nahe,
dass TLR3 der gesuchte Rezeptor ist. Für den typischerweise intrazellulär
vorkommenden TLR3 wurden in der Literatur sowohl eine MyD88-unabhängige
Signalkaskade beschrieben, die zur Aktivierung von Interferon-regulatory factor
(IRF3) und zur Induktion von Typ I Interferon-Genen führt, als auch eine MyD88-
abhängige Signalkaskade, die durch Aktivierung von NF-κB und MAP Kinasen
nachfolgend die Expression proinflammatorischer Zytokine bewirkt (Akira and
Takeda, 2004; Alexopoulou et al., 2001; Jiang et al., 2003; Yamamoto et al., 2003).
In der vorliegenden Arbeit konnte die Abhängigkeit der Poly(I:C)-induzierten, TLR3-
vermittelten CXCL8-Expression von dem Adaptermolekül MyD88 gezeigt werden.
TLR3 dient als intrazellulärer Rezeptor für doppelsträngige Virus-RNA und endogene
RNA-Spezies, die bei Zellschädigung freigesetzt werden (Brentano et al., 2005;
Kariko et al., 2004; Marshak-Rothstein, 2006). Der genaue Mechanismus der
Candida-induzierten TLR3-Aktivierung bleibt allerdings bisher unklar. Eine mögliche
Erklärung wäre eine Schädigung der Endothelzellen durch den Pilz, bei der RNA-
Spezies freigesetzt werden, die über TLR3, MyD88 und IRAK1 zu Aktivierung des
NF-κB- und des p38-Signalweges führen können. Die Arbeitsgruppe um Scott G.
Filler konnte demonstrieren, dass C. albicans eine Schädigung der Wirtszelle
verursacht, nachdem der Pilz durch Phagozytose bzw. Endozytose inkorporiert
wurde. Sowohl lebende als auch tote C. albicans konnten dabei zwar endozytiert
werden, jedoch schädigte danach nur der lebende, sprossende Pilz die
Endothelzellen und stimulierte deren proinflammatorische Antworten (Filler et al.,
1996; Filler et al., 1995).
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