Modèles transgéniques pour l'étude de la fonction ... - Epublications

délétion conditionnelle des gènes Notch1 et RBP-Jκ dans la moelle osseuse de souris adultes,
aboutit à un défaut de développement T et induit la différenciation B (Han et al., 2002; Radtke et
al., 1999; Wilson et al., 2001). De plus, une expression ectopique de Lunatic Fringe (Lfng) dans
le thymus régulerait négativement l’activité de Notch-1, ce qui induirait les précurseurs
lymphoïdes à choisir la voie de maturation B. Cette enzyme golgienne catalyse la liaison d’un
GlcNAc en β(1,3) sur un fucose O-lié. Sa seule activité connue à ce jour s’exerce vis-à-vis des
domaines EGF-like O-fucosylés du récepteur Notch (Moloney et al., 2000) et de ses ligands,
Delta et Jagged (Panin et al., 1997). Il est important d’ajouter que Fringe (et ses homologues,
manic et radical) a un effet variable sur Notch, dépendant des ligands de Notch. Fringe activerait
Notch par l’intermédiaire de Delta et inhiberait Notch par l’intermédiaire de Serrate/Jagged
(Panin et al., 1997). Donc, le fait que Lfng régule négativement Notch-1 dans les précurseurs
lymphoïdes reflète la probable implication de Serrate/Jagged dans la décision T ou B. Des études
structurales ont montré que les di- (GlcNAcβ1,3Fucα1-O-Ser), tri- (Galβ1,4GlcNAcβ1,3Fucα1-
O-Ser) ou tétra-saccharides (NeuAcα2,3Galβ1,4GlcNAcβ1,3 Fucα1-O-Ser) construits sur le
fucose O-lié (Figure 35) au niveau d’une sérine d’un domaine EGF-like moduleraient l’activité
de Notch (Chen et al., 2001a). L’enzyme qui réalise la liaison du fucose est la O-
fucosyltransférase I, est une enzyme golgienne codée par le gène POFUT1 (Wang et al., 2001).
Une souris KO pour POFUT1 meurt à l’état embryonnaire suite à de nombreux
dysfonctionnements dans divers processus développementaux. Le greffage de résidus O-fucoses
sur les domaines EGF de Notch et de ses ligands est donc un évènement incontournable dans le
déclenchement des voies de signalisation, puisque c’est leur allongement (ou non) par les
enzymes de la famille Fringe qui va moduler leurs interactions. Parmi les 6 enzymes de la même
famille (β4GalT-I à VI), seule β4GalT-I (Zhou et al., 1998), une β-1,4-galactosyltransférase, a la
capacité d’allonger le disaccharide pour former le motif Galβ1,4GlcNAcβ1,3Fucα1-O-Ser qui
semble être indispensable à l’activation de la voie de signalisation de Notch (Chen et al., 2001a).
Une souris mutante pour la β4GalT-I, montre des altérations de la somitogénèse (Chen et al.,
2006) bien que cette lignée soit viable. Le phénotype discret de l’adulte mutant est sans doute dû
à une activité redondante des β4GalTs. Pour compléter le motif, une β-galactoside-α-2,3-
sialyltransférase, grefferait un acide sialique en α(2,3) sur le Gal d’un motif Galβ1,3GalNAc
(Harduin-Lepers et al., 2001).
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