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5.1.1. La N-glycosylation des protéines Les N-glycoprotéines représentent la classe la plus abondante de glycoprotéines (Vijay, 1998). La N-glycosylation des protéines chez les Eucaryotes est un processus métabolique hautement conservé. En effet, on retrouve des N-glycannes aussi bien chez les organismes unicellulaires (Levures, Trypanosomes, etc.) que chez les organismes pluricellulaires (Plantes, Insectes, Mammifères, etc.) (Spiro, 2002). Pour tous les Eucaryotes, cette modification post- traductionnelle est indispensable au bon fonctionnement des cellules (Kukuruzinska and Lennon- Hopkins, 1999). Ainsi, un défaut dans la machinerie de la N-glycosylation peut conduire, chez l’Homme, à un syndrome de type CDG (Congenital Disorder of Glycosylation) (Freeze and Aebi, 2005; Lowe and Marth, 2003). Membrane du RE Membrane de l’appareil de Golgi Figure 26 : Synthèse des N-glycoprotéines La synthèse des N-glycoprotéines (Figure 26) est un processus très complexe qui se déroule dans trois compartiments cellulaires : le cytoplasme, le réticulum endoplasmique rugueux (RER) et le Golgi. Le nombre et la taille des branchements varient en fonction de la protéine, du tissu et de l’espèce considérée (Kornfeld and Kornfeld, 1985). La translocation co-traductionnelle des protéines dans la lumière du RER constitue la première étape du transport intracellulaire des protéines N- glycosylées (Roth, 2002). A leur arrivée dans le réticulum, les protéines subissent de nombreuses modifications, dont la glycosylation. Une fois leur maturation achevée, au sein de l’appareil de Golgi, les glycoprotéines non résidentes de ce compartiment sont triées puis prises en charge par des vésicules golgiennes afin d’assurer leur transport vers leurs zones d’activité (Roth, 2002). 80 Dolichol-phosphate N-acetylglucosamine Mannose Glucose Fucose Galactose Acide sialique Chaîne polypeptidique Protéine
L’édification d’une structure polymannosylée, préalable à la N-glycosylation des protéines, débute sur la face cytosolique du RER par l’addition séquentielle de deux résidus N- acétylglucosamine et de cinq résidus mannose sur le dolichol-phosphate (1), un lipide membranaire. Par un mécanisme de flip-flop (Vishwakarma and Menon, 2005), ce complexe est déplacé vers la face luminale de la membrane du RER (2), où quatre mannoses et trois autres glucoses sont ajoutés (3). L’oligosaccharide de 14 résidus (Glc3Man9GlcNAc2), structure consensuelle à tous les N-glycannes, est ensuite transféré « en bloc » du dolichol-phosphate vers un résidu asparagine d’une chaîne polypeptidique naissante (4) via une liaison β-N-glycosidique, si et seulement si ce dernier est inclus dans la séquence consensuelle Asn-X- Ser /Thr (X désignant tout acide aminé excepté la proline) (Pan and Elbein, 1990). Cette réaction est catalysée par un complexe enzymatique membranaire appelé oligosaccharyltransférase (OST) (Silberstein and Gilmore, 1996). Il a été estimé que 90% de ces asparagines consensuelles sont glycosylées (Gavel and von Heijne, 1990). Alors que la protéine acquiert sa structure native, trois glucoses et un mannose sont éliminés par différentes enzymes de déglycosylation (5, 6, 7). La glycoprotéine, est ensuite adressée, via des vésicules de transport, vers le Golgi (8) afin d’y poursuivre sa maturation (dans le sens cis-trans). Après quelques démannosylations et transfert de trois résidus N-acétylglucosamine (9, 10, 11, 12), la synthèse du glycanne est achevée par divers ajouts de molécules de fucose à sa base, de galactose et d’acides sialiques à sa périphérie (13, 14). Au cours de leur maturation golgienne, les N-glycannes évoluent structuralement en 3 groupes (Figure 27) (Geisow, 1991). Les N-glycannes riches en mannoses ou oligomannosidiques, qui pourront éventuellement se diversifier dans les différents compartiments golgiens et acquérir une structure hybride, car conservant des branches mannosidiques et présentant de nouvelles substitutions par des GlcNAc. Enfin, le dernier niveau de diversification aboutit à des glycannes complexes, ne possédant plus aucune branche mannosidique. Quelle que soit leur structure, ces glycannes possèdent un noyau pentasaccharidique commun GlcNAc2Man3. 81
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