Modèles transgéniques pour l'étude de la fonction ... - Epublications

Novobrantseva et al., 1999) et que des réarrangements des gènes λ pouvaient avoir lieu en même
temps, ou même avant les gènes κ. (Berg et al., 1990; Hauke et al., 1988; Liu et al., 1997;
Oberdoerffer et al., 2003; Pauza et al., 1993). Le pré-BCR fournit surtout un signal prolifératif
qui va permettre la multiplication des cellules (« small » pré-B) avant qu’elles n’engagent les
réarrangements au niveau des loci des chaînes légères (réinduction des enzymes de
recombinaison RAG1 et RAG2 mais cette fois sans expression de la TdT), poursuivant ainsi la
différenciation B (Melchers et al., 1999). La question des ligands du pré-BCR est aussi un point-
clé. Même si certains travaux montrent qu’un certain degré de différenciation B est possible en
l’absence d’association chaîne lourde - λ5/VpréB ou en substituant aux pseudo-chaînes légères
des chaînes légères normales (by-passant ainsi le stade pré-B), cette différentiation B perd en
efficacité de par la diminution de la prolifération du stade pré-BI (Corcos et al., 1995; Corcos et
al., 1991; Ohnishi and Melchers, 2003; Shaffer and Schlissel, 1997). La différenciation précoce
se fait au contraire de façon optimale lorsque l’expression d’un pré-BCR normal (incluant
« l’extra-boucle de la molécule λ5), permet aux cellules pré-B d’interagir physiquement avec les
niches des cellules stromales et d’y recevoir un signal prolifératif. Les ligands du pré-BCR
exprimés à la surface des cellules stromales sont notamment des intégrines, dont la liaison au pré-
BCR se fait grâce à une molécule de couplage soluble, la galectine-1 (Gauthier et al., 2002; Rossi
et al., 2006). Un rôle de ligand stromal non confirmé à ce jour a aussi été évoqué pour les
héparansulfate protéoglycannes (HSPGs) chez la souris (Bradl et al., 2003). Dans tous les cas,
l'expression des gènes recombinés des chaînes lourdes et légères aboutit in fine à l'expression à la
membrane de la cellule B d'une IgM composée de la chaîne lourde µ et d'une chaîne légère κ ou λ
(stade B immature). Toute cellule incapable d’assembler son pré-BCR ou d’associer et de
transporter à la membrane une chaîne lourde µ avec une chaîne légère sera éliminée, et la
sélection des lymphocytes B implique un taux très élevé d’apoptose tout au long de leur
développement. A cette sélection positive, s’ajoute un processus de sélection négative selon
lequel les cellules immatures possédant des Ig membranaires spécifiques pour les antigènes du
soi (autoréactifs – induisant un signal fort) seront également éliminées (de 40 à 60% des cellules)
(Melchers et al., 1993). Des réarrangements secondaires produisant de nouvelles chaînes légères
pourront aussi au stade B immature sauver un clone B en le dotant d’un BCR qui ne soit plus
autoréactif (Hertz and Nemazee, 1997; Melamed and Nemazee, 1997; Pelanda et al., 1997; Tiegs
et al., 1993). Une cellule immature conservant son autoréactivité malgré l’editing peut encore
entrer en anergie (diminution de la prolifération, désensibilisation et sous-expression du BCR
(Goodnow et al., 1988; Pike et al., 1982; Vilen et al., 1997) ou être éliminée par apoptose
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