Modèles transgéniques pour l'étude de la fonction ... - Epublications

Demande de dépôt de brevet
Etablissement et caractérisation d’une lignée de souris transgéniques
homozygotes pour la mutation gammaprim
(introduction du gène de chaîne lourde d’immunoglobuline γ1 humaine au sein du locus
IgH murin)
Inventeurs : Michel Cogné, Sophie Raynal-Duchez, Eric Pinaud, Nadine Cogné.
Une partie de mon travail de recherche a été la mise au point d’une lignée de souris portant un
BCR modifié codant une chaîne lourde γ1 humaine (criblage des clones ES, suivi des animaux
chimériques puis F1, caractérisation phénotypique complète). Un gène Cγ1 humain a été intégré par
recombinaison homologue au niveau de la région switch µ du locus IgH endogène. L’obtention de
cette lignée présente un intérêt biotechnologique en permettant de produire des IgG1 humanisées
monoclonales chez la souris, la souris étant un modèle idéal pour la production ultérieure
d’hybridomes (Linenberger et al., 2002). L’avantage de ces souris « modifiées » réside dans la
conservation de leur répertoire B, et de leur capacité à générer des réponses spécifiques de forte
affinité vis-à-vis d’antigènes choisis. Les souris « IgG1 » permettront de produire des anticorps
monoclonaux humanisés de classe IgG1 dont les applications seront multiples : par exemple dans le
domaine des bioréactifs (réactifs de diagnostic) et surtout dans des applications thérapeutiques et
pharmacologiques (synthèse d’anticorps thérapeutiques destinés à la prévention et au traitement de
maladies infectieuses, de cancers). Les anticorps humanisés présentant une très bonne tolérance chez
l’homme constituent à l’heure actuelle une voie thérapeutique en plein essor.
Même s’il existe d’autres voies pour produire des IgG1 humaines actuellement (humanisation
in vitro de monoclonaux murins, utilisation de la « xenomouse »), l’un des intérêts majeurs de notre
modèle réside dans la possibilité d’obtenir d’emblée, dès le stade hybridome, des anticorps dont la
chaîne lourde est une chaîne γ1 humaine. Ils permettent donc, devant un pool d’anticorps, de choisir
d’emblée celui qui est le plus efficace dans les tests (alors que lors d’une humanisation in vitro,
prévoir si un anticorps donné restera actif ou sera le plus actif d’un groupe, relève de la divination… )
B Cell Design, start-up en cours de création, rattachée au laboratoire, valorise déjà la lignée
de souris productrices d’IgA monoclonales humanisées (Cogné M. et al., 2003) et se propose de
valoriser cette lignée de souris transgéniques IgG1.
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