Modèles transgéniques pour l'étude de la fonction ... - Epublications

pas vers les gènes constants en aval (Shinkura et al., 2003). L’inversion de la région Sγ1, diminue
son efficacité en tant que cible du switch, de mêm que toute amputation de sa longueur et il est
donc clair que ces longues séquences répétées contribuent par leur orientation, leur longueur et
leur caractère répétitif à cibler les recombinaisons, sans qu’elles soient pour autant indispensables
à ces recombinaisons (Zarrin et al., 2005). Le caractère GC-riche des régions switch de
smammifères ne semble pas fondamental pour la mécanique du switch et on a pu leur substituer
avec efficacité une région Sµ AT-riche provenant de Xenopus laevis (Zarrin et al., 2004) au sein
de laquelle le processus de recombinaison s’est révélé cibler des motifs AGCT.
b. La transcription germinale et le rôle des cytokines
Avant la commutation, les cellules B activées expriment un ou plusieurs ARN appelés
transcrits germinaux codés par l’un ou l’autre gène constant. Le caractère obligatoire de cette
transcription préalable au switch a permis de considérer très tôt qu’une grande partie de la
régulation du switch portant sur l’accessibilité des gènes cibles, pouvait être ramenée pour
l’essentiel à une régulation de la transcription germinale (Lutzker et al., 1988). Ce phénomène de
transcription germinale se déroule aussi bien sur l’allèle exprimé que sur l’allèle exclu et il est
fréquent que les deux allèles recombinent vers le même gène constant (Delpy et al., 2003). Tous
les transcrits germinaux ont une structure analogue présentant un site d’initiation de la
transcription localisé en 5’ de chaque région S, appelé promoteur I. Après initiation, la
transcription se poursuit à travers un exon I non traductible puis à travers la région S et les
différents exons constants CH jusqu’aux sites de polyadénylation (Dudley et al., 2005).
L’épissage se fait normalement entre l’exon I et le site accepteur de CH1. La présence de
nombreux codons stop rend ces transcrits stériles (Chaudhuri and Alt, 2004; Goodman et al.,
1993).
Différents modèles d’études ont mis en évidence le contrôle de la production des
différents isotypes par les cytokines et différents mitogènes (Stavnezer, 2000). Pour les
principaux, l’addition d’interleukine 4 (IL-4) à des cellules activées par le LPS induit la
commutation de classe vers IgG1 et IgE tandis que l’addition d’interféron-γ (IFN-γ) induit la
commutation vers IgG2a. Le « transforming growth factor » (TGF-β) induit quant à lui la
commutation de classe vers IgA et IgG2b. En plus des cytokines, les signaux issus des contacts
entre cellules T et B sont impliqués dans la commutation de classe. L’élément le plus important
dans ces contacts est CD40-L exprimé sur les cellules T activées. Le signal médié via CD40
induit la commutation de classe vers la majorité des isotypes.
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