Modèles transgéniques pour l'étude de la fonction ... - Epublications

comme NF-κB (Krappmann et al., 2001) et E2-F mais peut aussi transmettre un signal anti-
apoptotique en phosphorylant Bad, protéine de la famille Bcl-2 (del Peso et al., 1997) ou en
inhibant GSK-3 (glycogen synthase kinase-3). L’activation rapide et transitoire de NF-κB en
réponse à tout type de stimuli, implique généralement la phosphorylation de IκB par le complexe
kinase IKK, qui permet la libération de NF-κB et sa translocation dans le noyau afin d’initier les
transcriptions.
Une autre voie initiée après l'engagement du BCR est la voie des MAP-kinases qui
regroupe trois membres : ERK (Extracellulaire signal-regulated kinase), JNK/SAPK (c-Jun NH2-
terminal kinase) et p38 MAPK (Johnson and Lapadat, 2002). Après leur activation en cascade,
ces kinases vont jouer leur rôle dans la signalisation en phosphorylant différents groupes de
facteurs de transcription : Elk-1 et c-Myc (pour ERK), c-jun et ATF-2 pour activating
transcription factor 2 (pour JNK) et ATK-2 et MAX (pour p28 MAPK) qui pourront se fixer sur
les régions promotrices des gènes impliqués dans l'activation B.
Des enzymes ayant une activité GTPasique comme Ras et Rac-1 vont intervenir en amont de
cette voie de signalisation. Par exemple, Ras contrôle la cascade Raf-1/MEK/ERK. L’activation
de cette voie est essentielle au développement des cellules B matures (Iritani et al., 1997). La
phosphorylation des ITAMs va permettre le recrutement indirect de la molécule adaptatrice Shc
qui va former un complexe d’activation de Ras avec les molécules Grb2 et SOS : passage de la
forme Ras-GDP à la forme Ras-GTP induisant ainsi la voie classique des MAP kinases.
La signalisation du BCR est donc une voie régulée par :
- la concentration de l’antigène et la force de liaison entre l’antigène et le récepteur (Casola et
al., 2004; Pillai et al., 2004).
- l’auto-régulation du BCR : la phosphorylation de l’hétérodimère Igα/β peut dicter la qualité
et la quantité du signal (Choquet et al., 1994; Luisiri et al., 1996).
- la présence de co-récepteurs membranaires.
On peut détailler une partie des corécepteurs membranaires du BCR jouant un rôle dans la
régulation de la signalisation tout en sachant que cette régulation est sans doute encore plus vaste
et plus complexe…
CD19, co-récepteur, associé au BCR, favorise son entrée dans les rafts. Il contribue
positivement à la signalisation induite par Igα/Igβ en favorisant le recrutement de Lyn, Fyn, PI3K
(Buhl and Cambier, 1999; Cherukuri et al., 2001) mais également de Vav. CD19 forme un
65