Modèles transgéniques pour l'étude de la fonction ... - Epublications

Article 1
“Premature expression of α Ig heavy chains delays B cell differentiation and
promotes plasma cell maturation but not mucosal homing”
Sophie Raynal-Duchez, Rada Amin, Nadine Cogné, Christophe Sirac, Laurent Delpy, Micael
Bardel, Blaise Corthesy and Michel Cogné.
(Manuscrit soumis à Journal of Experimental Medecine)
Cet article est consacré à l’étude par un modèle de knock-in chez la souris, de la fonction
d’un BCR commuté à IgA afin de savoir si une chaîne α peut se substituer et promouvoir un
développement B ainsi qu’une réponse B-spécifique à l’antigène comme le fait normalement une
chaîne lourde µ. On sait en effet, qu’une chaîne lourde δ peut fonctionner de façon quasi-
identique à µ (Lutz et al., 1998) alors qu’une chaîne γ se comporte au contraire, de façon
spécifique, moins efficace que µ pour la différenciation B précoce mais hyperstimulatrice dans
les cellules B matures en cas de pontage du BCR IgG même si les modalités moléculaires
précises de cette hyper-réactivité restent l’objet de controverses (Horikawa et al., 2007; Pogue
and Goodnow, 2000; Waisman et al., 2007; Wakabayashi et al., 2002). Alors que de nombreuses
études ont été consacrées au BCR IgG, très peu ont exploré la fonction du BCR IgA (Leduc and
Cogne, 1996; Sato et al., 2007) et nous avons donc décidé d’aborder cette question dans un
modèle de knock-in où le gène Cα1 humain a été intégré par recombinaison homologue au niveau
de la région switch µ afin d’obtenir une lignée de souris transgéniques n’exprimant que des IgA.
Nous avons choisi le gène constant humain pour être en mesure de distinguer l’expression de
notre transgène de celle du gène Cα endogène, en particulier chez les hétérozygotes, mais aussi
chez les homozygotes puisque nous savions d’expérience que la délétion de Sµ ne bloque que
partiellement le switch sur le locus muté (Khamlichi et al., 2004).
Cette étude nous permet de dire que la chaîne lourde α est capable de jouer un rôle
similaire à celui d’une chaîne lourde µ pendant les étapes précoces de la différenciation, à savoir
son expression à la membrane et son association avec les modules de signalisation Igα/Igβ afin
de permettre un développement B. Mais on note certaines différences qui permettent de dire que,
comme pour la chaîne γ, le pré-BCR α est moins efficace qu’un pré-BCR µ car on observe un
blocage partiel à la transition pro/préB ainsi qu’une augmentation de l’éditing du BCR
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