Modèles transgéniques pour l'étude de la fonction ... - Epublications

protéines. La protéine ZAP-70 était décrite comme étant exclusivement exprimée dans les
cellules T et dans les cellules NK (Chan et al., 1992), mais son implication dans la transduction
du signal des cellules B a récemment été démontrée (Schweighoffer et al., 2003). En effet, les
cellules déficientes à la fois pour Syk et ZAP-70 présentent un blocage complet au stade Pré-B.
ZAP-70 semble donc être exprimée pendant le développement B et interviendrait dans la
transduction du signal.
Syk participe à la voie de la PLC-γ2. Elle va former un complexe avec la PLC-γ2
(phospholipase C gamma2), isoforme prédominante dans les lymphocytes B, par l’association de
la tyrosine phosphorylée de Syk au domaine SH2 de la PLC-γ2. Syk phosphoryle la Tyrosine 783
de la PLC-γ2 ce qui va aboutir, au final, à l'augmentation de la concentration du Ca2+
cytosolique. La PLC-γ2 est recrutée à la membrane cellulaire par l’intéraction de son domaine PH
(phospholipid-binding pleckstrin-homology domain) et réalise l'hydrolyse du PIP2 (Phosphatidyl
Inositol 4-5 biphosphate) en IP3 (inosito 1-4-5 triphosphate) et DAG (diacylglycérol). L'IP3
permet la libération dans le cytosol du Ca 2+ stocké dans les vésicules intra-cytoplasmiques.
L’augmentation du niveau de la concentration intracellulaire du calcium est nécessaire à
l’activation de facteurs de transcription comme NF-κB (Nuclear Factor-κB) et NFAT (Nuclear
Factor of activated T-cells). Le DAG active quant à lui, la protéine kinase C (PKC) qui peut ainsi
être transloquée dans le cytoplasme où elle pourra phosphoryler les résidus sérine/thréonine
d'autres protéines. Les phosphoprotéines devront agir ensuite comme des facteurs de transcription
de différents gènes, tels que les oncogènes c-fos et c-myc. Les PKC semblent également
participer à l'activation de la voie Ras par le BCR, que l'on décrira plus loin, puisque un
inhibiteur des PKC bloque la voie de l'activation des MAP (Microtubule Associated Protein)
kinases au cours de l'activation des cellules immatures (Gold et al., 1992). Les GTPases de la
famille Vav jouent également un rôle crucial dans la signalisation via le BCR, notamment dans
l’activation de rac1, la réorganisation du cytosquelette après l’engagement du BCR et la
mobilisation du Ca2+ (Tedford et al., 2001). Néanmoins, l'activation de PLC-γ2 et le flux de
Ca2+ intracellulaire sont insuffisants pour déclencher la prolifération des lymphocytes B. L'influx
de Ca2+ extracellulaire apparaît indispensable pour entraîner la prolifération et la synthèse de
cytokines induites par le BcR. C'est sous l'action de la tyrosine kinase de la famille Tec, Btk pour
Bruton agammaglobulinemia Tyrosine Kinase (Hashimoto et al., 1999) (Itk et Rlk dans les
lymphocytes T), relayée par la molécule adaptatrice Blnk/SLP-65 (pour B-cell linker protein) que
se fera cet influx de Ca2+ extracellulaire. Des mutations de Btk sont la cause de déficits
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