Modèles transgéniques pour l'étude de la fonction ... - Epublications

complexe avec les récepteurs CD81 et CD21, le récepteur du C3d (Otero et al., 2001). Ce
complexe collabore avec le BCR pour permettre aux lymphocytes B de répondre à de faibles
concentrations d'antigènes. CD45 n’est jamais recruté dans les rafts après l’engagement du BCR
et son absence permet une signalisation du BCR via une phosphorylation de Lyn plus importante
(Cheng et al., 1999; Katagiri et al., 1999).
CD22 est une glycoprotéine transmembranaire de type I spécifique des lymphocytes B qui
lie des résidus acides sialiques liés en α2,6. Elle appartient à la famille des Siglecs (Sialic acid-
binding Ig-like lectins). Cette molécule est exprimée très tôt au cours du développement B
(transition pro-B/pré-B) et son taux d’expression à la surface des cellules B augmente durant la
maturation, atteignant un maximum au stade B mature (Moyron-Quiroz et al., 2002) et
disparaissant au stade plasmocyte. Ce récepteur est aussi retrouvé à la surface de lymphocytes B
isolés des différents compartiments lymphoïdes. Il est associé au BCR et est connu pour réguler
plutôt négativement la transduction du signal (Nitschke et al., 1997), constituant une boucle de
rétro-contrôle. Il a été démontré que les 3 motifs ITIMs (Immunoreceptor Tyrosine-based
Inhibitory Motifs) de son domaine cytoplasmique sont phosphorylés par Lyn au niveau de leur
tyrosine juste après l’engagement du BCR. Ceci permettrait l’accrochage de plusieurs protéines
(contenant des domaines SH2) telles que les tyrosines phosphatases SHP-1 et SHP-2 qui auraient
alors une activité inhibitrice sur le BCR (Nitschke, 2005). Les souris déficientes en CD22
répondent fortement à une stimulation du BCR par une augmentation du taux de Ca 2+ et par une
forte prolifération cellulaire (O'Keefe et al., 1996) : « hyper-réponse » des cellules B. De plus,
cette réponse exagérée est associée à une production importante d'auto-anticorps (O'Keefe et al.,
1999). Les substrats de SHP-1 regroupent entre autre, Syk, Blnk, CD22 lui-même (Mizuno et al.,
2000). La déphosphorylation de Blnk par SHP-1 empêche le recrutement de la PLC-γ2 et la
déphosphorylation de Syk et des PTKs de la famille Src diminue leur activité et empêche la
phosphorylation des motifs ITAMs du BCR. Donc en conclusion, l’activation de Lyn va jouer
deux rôles : activateur, en initiant la signalisation du BCR via la phosphorylation des ITAMs de
l’hétérodimère Igα/β et inhibiteur par phosphorylation des motifs ITIMs de CD22 aboutissant au
recrutement de SHP-1. Le phénotype « hyper-immun » des souris CD22-/- est proche de celui
observé chez les souris déficientes pour la phosphatase SHP-1 de même que l’étude de plusieurs
lignées B déficientes en CD22 conforte la thèse du rôle inhibiteur de CD22. Dans ces lignées, une
réponse exagérée est également observée à la suite d'une stimulation antigénique avec un flux
calcique augmenté de manière significative (Nadler et al., 1997). Razi et Varki (1998) ont
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