Modèles transgéniques pour l'étude de la fonction ... - Epublications

La commutation isotypique, permettant à une cellule d'exprimer une chaîne lourde
différente d'IgM est un mécanisme complexe et hautement régulé. Elle cible des points chauds de
recombinaisons appelés région « switch » ou S, situées en amont de tous les domaines constants à
l'exception de Cδ. Plusieurs éléments cis-régulateurs du locus IgH sont également impliqués dans
le contrôle ce processus. Alors que les éléments situés les plus en 5’et notamment l’activateur
transcriptionnel intronique Eµ, semblent n’avoir que peu de rôle ou un rôle redondant (Perlot et
al., 2005), les promoteurs germinaux situés en amont des régions switch jouent un rôle majeur et
les activateurs transcriptionnels qui les contrôlent semblent pour l’essentiel regroupés en aval du
locus IgH, où ils constituent la « région régulatrice 3'IgH » (éléments pour la plupart détaillés
dans le chapitre 2).
a. Les régions S
Les régions S ou régions « switch » sont des sites de recombinaison composés de motifs répétés,
riches en G, situés dans l’intron qui précède chacun des gènes constants, à l’exception de Cδ
(Figure 18). Elles sont composées de répétitions de courtes séquences en tandem (les pentamères
GAGCT, GGGGT ou GGGCT) en aval d’un court exon I précédé de son promoteur. Les
répétitions courtes peuvent elles-même s’organiser en motifs se répétant sous la forme d’unités
plus longues, comme par exemple dans les régions Sγ caractérisées par des motifs répéts de 49
pb. La longueur des régions S varie de 1 kb (Sε) à 10 kb (Sγ1) (Dunnick et al., 1993).
La recombinaison a lieu de façon imprécise entre différents sites localisés dans ou au voisinage
des régions S. Les étapes de reconnaissance et de clivage des régions S demeurent mal comprises.
Des cassures à la fois double et simple brin pourraient être impliquées dans l’initiation de la
commutation de classe (Chen et al., 2001b), et de fréquentes mutations, stigmates de
l’intervention d’AID, sont retrouvées au voisinage des points de cassures (Kenter, 2003; Manis et
al., 2002a; Manis et al., 2002b). Les cassures d’ADN situées dans les régions S sont suivies d’une
étape de réparation et de ligation impliquant le mécanisme NHEJ et les processus de réparation
ubiquitaires, tels que les mécanismes de réparation des « mistmatchs ». L’ADN intermédiaire,
sous forme circulaire non réplicative ne subsiste que transitoirement sous forme d’épisome et se
perd au cours de la division celulaire, tandis que la réparation chromosomique place la région
constante cible à proximité de la région VDJ.
La délétion quasi complète de Sµ aboutit à un blocage sévère mais incomplet de la commutation
de classe vers tous les domaines constants en aval (Khamlichi et al., 2004; Luby et al., 2001). Par
contre, la délétion de Sγ1 aboutit à un blocage quasi-complet de la commutation vers IgG1 mais
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