Modèles transgéniques pour l'étude de la fonction ... - Epublications

Certains auteurs (Achatz et al., 1997; Kaisho et al., 1997; Martin and Goodnow, 2002) ont
suggéré l'implication de certains domaines cytoplasmiques d'Ig commutées dans la mémoire
immunologique. Achatz et al. en 1997 ont établi deux lignées de souris différentes portant des
mutations au niveau des domaines constant ε. La lignée ∆M1M2 est délétée des domaines
transmembranaires et cytoplasmiques d’IgE alors que la lignée KVK∆tail est quant à elle délétée
du domaine cytoplasmique ε et a, à la place, le domaine cytoplasmique d’IgM/d’IgD « KVK ».
Dans les deux cas la réponse spécifique après immunisation est fortement compromise. En effet,
la sécrétion d'IgE spécifique est négligeable dans les souris sans domaine
transmembranaire/cytoplasmique ε. Lorsque seul le domaine cytoplasmique est absent, la
production d'IgE sérique est diminuée de moitié. On observe une nette diminution de la réponse
secondaire à l’Ag chez ces souris. Cette baisse de production d'IgE sérique est le résultat d'une
baisse de l'activité biologique associée à l'absence du domaine transmembranaire/cytoplasmique
d'IgE et non à un défaut de la commutation isotypique vers IgE.
Une autre étude (Kaisho et al., 1997) s'est intéressée au domaine cytoplasmique d'IgG1. A
partir de lignées de souris où le gène γ1 a été amputé des exons codant pour le domaine d’ancrage
membranaire de l’IgG1, elle montre la dépendance de l'expression membranaire de l'Ig pour
obtenir une réponse primaire et secondaire IgG1. Ces souris sont naturellement incapables de
produire des cellules B mémoires IgG1 + . Comme pour les IgE, il est donc établi que le passage
par un stade d’expression membranaire de l’IgG1 est indispensable pour la production efficace de
plasmocytes sécréteurs de cette IgG1, en particulier en réponse secondaire.
Puisque, grâce à la commutation de classe, les cellules B vont exprimées un BCR
commuté à Ig contenant une queue intra-cytoplasmique que les cellules naïves ne possèdent pas
(IgM), la question qui reste en suspens est celle d’un rôle régulateur spécifique, modifiant le
« destin » des cellules commutées, pour cette région additionnelle du BCR commuté.
Cette question a d’abord été abordée par l’étude de trois lignées de souris transgéniques
exprimant des BCR spécifiques pour un même antigène (HEL : Hen-Egg Lysozyne), et mettant
en avant l'implication du domaine cytoplasmique d'IgG1 dans le développement B et dans la
mémoire immunologique. Sur ces 3 lignées exprimant une même région variable, une exprime le
transgène IgM, une autre le transgène IgG1, et une troisième un récepteur chimérique dont la
partie extracellulaire est celle de l'IgM et les parties transmembranaires et cytoplasmiques, celles
d'IgG1. Il est à noter qu’une chaîne légère anti-HEL kappa a également été co-transfectée. En
croisant ces différentes lignées transgéniques (comportant de faibles nombres de copies du
transgène) avec des souris RAG2-/-, comme ça a déjà été réalisé pour de simples transgènes
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