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aussi bien au niveau de leurs synthèses qu’au niveau de leurs rôles biologiques. On peut les classer en différentes « famille » : • La O-glycosylation de type mucine est la plus répandue. Elle est initiée par l’ajout d’un GalNac (par des ppGaNtases) sur les résidus Ser/Thr de protéines transmembranaires ou sécrétées. Le résidu GalNAc peut rester sous la forme de monosaccharide ou être allongé par d’autres enzymes (ajout de GlcNAc et/ou de Gal, de Fuc et de NeuAc). Un glycanne de type mucine peut contenir jusqu’à 15 sucres. Les mucines sont des macromolécules recouvrant les cellules en contact avec le milieu extérieur et protégeant les épithéliums contre toutes sortes d’agressions d’origine endogène ou exogène (sucs digestifs, micro- organismes, polluants, toxines…). Elles représentent une grande famille de protéines fortement glycosylées. L'"enrobage sucré" dense des mucines les rend plus résistantes à la protéolyse assurant ainsi la protection de nos épitheliums digestifs ou respiratoires. Les O-glycannes de type mucine se retrouvent majoritairement sur des protéines de l’épithélium, de l’endothélium vasculaire et à la surface des globules rouges (tel que CD43 (leukosialin), CD45RA ; CD34, glyCAM-1, MadCAM-1 qui sont des ligands de la L- selectine exprimée sur les leucocytes…). Ces stuctures sucrées définissent différents types d’antigène : elles constituent les déterminants des groupes sanguins (A, B, O) et tissulaires (Lewis). Le dissaccharide Galβ1,3GalNAc appelée antigène T et le simple résidu GalNAc, appelé antigène Tn sont présents à la surface de nombreuses cellules (la « Peanut Agglutinin » pour PNA, serait connue pour se lier à l’antigène T). Cette 0- glycosylation permet également la synthèse des ligands des galectines. • la O-mannosylation, qu’on retrouve sur des glycoprotéines du cerveau, du système nerveux et des muscles squelettiques. La plupart des structures 0-mannosylées comportent le « core glycanne » Galβ1,4GlcNAcβ1,2Man1-O-S/T (Haltiwanger and Lowe, 2004) • la O-N-acétylglucosaminylation, qui est catalyséee par l’enzyme OGT (O-GlcNAc Transférase). Cette modification, par un seul sucre, est fréquemment retrouvée sur des protéines telles que l’ARN polymérase II, les protéines des pores nucléaires, les facteurs de transcription (SP1- specificity protein-1 et SRF –Serum response Factor), le récepteur aux oestrogènes, les protéines de proto-oncogènes (c-myc, c-fos, c-jun…), les protéines « suppresseurs de tumeur » (p53), et les protéines du cytosquelette (Tau, Vinculine, Ankyrine, Clathrine…). Une délétion du gène OGT provoque l’apoptose des cellules ES murines (Shafi et al., 2000). 84
• la O-glucosylation qui a lieu sur les domaines EGF (Epidermal growth factor) et EGF-like que comportent de nombreuses protéines de surface (Harris and Spellman, 1993). • la O-fucosylation affecte également les domaines EGF mais aussi les domaines TSR (Thrombospondin type I repeat) et dépend respectivement de deux enzymes. Celle responsable de la O-fucosylation des EGF est Pofut1 (Protein Ofucosyltransferase 1) (Wang et al., 1996a) alors que celle greffant le fucose sur les TSR est Pofut2 (Protein O- fucosyltransferase 2) (Luo et al., 2006). Notch et ses ligands seraient régulés par o- fucosylation. • et enfin la O-Glycosylation de type Glycosaminoglycanne (GAG) que je développerai plus particulièrement dans ce chapitre. 5.1.3. La O-Glycosylation de type Glycosaminoglycanne (GAG) Au cours de ma thèse, je me suis particulièrement intéressée aux GAGs, auxquels je vais donc dédier un paragraphe indépendant afin d’être le plus exhaustif possible. Les GAGs sont de longues chaînes polysaccharidiques non ramifiées d’unités disaccharidiques répétées, généralement un hexosamine (glucosamine GlcN ou N- acétylgalactosamine GalNAc) suivi d’un acide hexuronique (acide D-glucuronique GlcA ou acide L-iduronique IdoA) d’où la dénomination actuelle : glyco pour l’acide hexuronique, amino pour l’hexosamine, et glycanne pour signifier qu’il s’agit de chaînes glucidiques en général greffées sur une protéine. Les GAGs sont généralement sulfatés de façon variable. Ces longues chaînes polysaccharidiques sont liées par liaison covalente à une protéine centrale (ou « core protein ») par l’intermédiaire d’un résidu sérine, formant ainsi les protéoglycannes, qui constituent une famille hétérogène de macromolécules (Figure 29). Il est difficile d’établir une classification des protéoglycannes. On distingue toutefois selon leur localisation cellulaire des protéoglycannes intracellulaires, membranaires et extracellulaires. 85
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