Modèles transgéniques pour l'étude de la fonction ... - Epublications

L’ADCC est une réaction de cytotoxicité dans laquelle des cellules cytotoxiques porteuses de
récepteurs FcγR reconnaissent les cellules cibles recouvertes d’un anticorps spécifique. La lyse
est induite seulement si l’oligosaccharide greffé sur l’asparagine 297 de l’anticorps humain est
correctement glycosylé. De la même manière, il a été montré que la présence de sucres sur
l’Asparagine 297 était indispensable à la fixation au complément, le complément étant constitué
d’un groupe de protéines sériques (C1q, C1r et C1s) impliqué dans l’inflammation, l’activation
de cellules phagocytaires et la lyse cellulaire (on parle également d’activité CDC pour
Complement-Dependent Cytotoxicity).
Un grand nombre d’études ont montré qu’un anticorps non glycosylé aurait une affinité de liaison
aux récepteurs FcγR très fortement diminuée (Lund et al., 1995; Mimura et al., 2001; Radaev and
Sun, 2001; Watt et al., 2003). Par contre, l’absence de fucose à la base du N-glycanne du Fc des
IgG (ARNi ou Fut8-/-) améliore nettement l’affinité pour le FcγRIIIa et augmente fortement
l’ADCC (sans modifier l’activation du complément) (Niwa et al., 2005; Shields et al., 2002;
Shinkawa et al., 2003; Yamane-Ohnuki et al., 2004). L’addition d’un résidu N-acétylglucosamine
(GlcNAc) intercalaire, catalysée par la Gnt-III, qui réduirait le niveau de fucosylation,
augmenterait également la fixation au récepteur FcγRIIIa et donc la lyse par ADCC (Umana et
al., 1999). Ces observations prennent de l’importance à la lumière de travaux montrant qu’un
variant du récepteur FcγRIIIa, FcγRIIIa-158V qui lie fortement l’IgG1, est associé à une
meilleure réponse à l’anticorps thérapeutique Rituximab (IgG1 chimérique anti-CD20 utilisée
dans le traitement des lymphomes B) comparé à des patients qui ont l’allotype FcγRIIIa-158F
ayant une faible affinité de liaison pour l’IgG1 (Cartron et al., 2002). D’autres modifications de la
structure du pentasaccharide greffé sur l’Asn 297 peuvent avoir des effets sur la lyse. Par exemple,
une diminution de la galactosylation entraînerait une diminution de la CDC (Boyd et al., 1995;
Hodoniczky et al., 2005). Par contre, un fort degré de sialylation diminuerait l’ADCC du fait
d’une faible affinité de liaison pour le récepteur FcγRIIIa sur les cellules NK (Scallon et al.,
2007). En parallèle, il a également été démontré que la présence d’acide sialique sur ce N-
glycanne du Fc des IgG donnait des propriétés anti-inflammatoires à l’Ig, dépendantes de
l’expression accrue de FcγRIIB à la surface des cellules effectrices, et qu’après un challenge
antigénique, les IgG spécifiques de l’antigène pouvaient passer d’un état sialylé à un état
hyposialylé afin de générer une réponse adaptative pro-inflammatoire (Kaneko et al., 2006).
L’ingénierie des anticorps monoclonaux, désormais utilisés en clinique humaine, peut ainsi
permettre le développement d’une nouvelle génération d’anticorps, dont les propriétés
fonctionnelles ont été optimisées, permettant des avancées significatives dans le traitement de
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