Modèles transgéniques pour l'étude de la fonction ... - Epublications

équipes de Tsubata et Goodnow avaient, il y a quelques années, fait accepter l’idée d’une
fonction hyper-activatrice du BCR IgG, clairement hyper-stimulatrice de la différenciation
plasmocytaire et hors du contrôle de CD22 /SHP-1… (mais là encore, dans des modèles biaisés
par l’utilisation d’un V unique et non pas d’un répertoire diversifié). Ce modèle séduisant vient
de s’écrouler au début de l’année 2007 avec les travaux de Waisman n’identifiant ni hyper-
différenciation plasmocytaire, ni indépendance par rapport à CD22 dans des cellules B « knock-
in pour l’IgG1 murine » et cette fois capables de construire un vrai répertoire B. Le rôle de l’IgG1
dans ces travaux apparaît en fait comme quasi-identique à celui d’une IgM et pouvant lui être
substitué précocément pendant la différenciation des progéniteurs B dans la moelle osseuse. Le
modèle knock-in IgG1 humaine que nous avons décrit dans cette thèse avec une application
potentiellement plutôt biotechnologique est encore compris de façon trop préliminaire pour qu’on
puisse l’opposer aux précédents, mais il manifeste clairement une hyper-différenciation
plasmocytaire attestée par la surexpression de Blimp1 et Xbp1 et un blocage précoce de
maturation à la transition pro-B/pre-B.
Les points qui compliquent la réflexion peuvent être l’utilisation d’une région constante humaine
dans notre cas (même si elle est hautement similaire à son homologue murine dans la région
transmembranaire et intracellulaire)… on peut ainsi s’interroger quant à la bonne association de
la chaîne lourde humaine avec les chaînes légères ou pseudo-légères murines et quant au risque
d’une conformation anormale du récepteur en résultant et perturbant la signalisation en aval ?? la
question du ligand ou des ligands du préBCR reste également posée : une mauvaise association
avec la pseudo-chaîne légère pourrait empêcher l’association avec un ligand (galectine, HSPG…)
tandis que la présence prématurée d’un isotype commuté possédant un long domaine
cytoplasmique pourrait moduler les interactions avec des partenaires intra-cellulaires à préciser.
Par delà d’hypothétiques barrières d’espèces, il est cependant frappant de retrouver dans notre
modèle l’hyperdifférenciation plasmocytaire d’abord décrite avec des transgènes γ1 d’origine
murine. La diversité des phénotypes des multiples lignées transgéniques γ publiées laisse
finalement perplexe puisque certaines lignées réalisent l’exclusion allélique, d’autres pas… leur
niveau d’expression variable comme leur lien avec une seule région V peuvent être à l’origine de
biais incontournables. Enfin, il ne faut sans doute pas sous-estimer le rôle que peuvent jouer les
domaines extracellulaires CH1 à CH3/CH4 du BCR dans sa fonction en tant que récepteur de
membrane. Les travaux qui ont précédemment cherché à apprécier les différences de signalisation
intracellulaire d’IgM et d’IgG simplement en greffant à une IgM la région intracellulaire d’une
IgG ne reflètent sans doute pas la fonction d’un vrai BCR IgG complet (la différence observée à
139