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al., 2007; Shiloh, 2003; Ward et al., 2004). La commutation de classe est complètement achevée lorsque les deux régions S fusionnent selon un processus faisant intervenir la voie NHEJ. Figure 20 : Rôle de AID dans la commutation isotypique. La transcription germinale génère des boucles R à l’origine de la formation de substrats ADN simple brin. A la suite de la déamination des cytosines, l’action de UNG élimine l’uracile entraînant la formation d’un site abasique. APE 1 génère une coupure au niveau de ce site. Les coupures sont ensuite réassociées. La commutation de classe est complètement achevée lorsque les deux régions S fusionnent. Schéma de (Chaudhuri and Alt, 2004). 58
IV. L’activation des lymphocytes B où la signalisation via le BCR 4.1. La signalisation par le BcR et sa modulation La liaison de l'antigène au BCR (B cell antigen Receptor) permet l'activation de la cascade des signaux de transduction, l'internalisation et l’apprêtement ("processing") des complexes BCR/antigènes. Le complexe BCR, identifié pour la première fois en 1970 (Raff et al., 1970), est un complexe multimérique. Il comprend une immunoglobuline membranaire (mIg), structure de reconnaissance de l'antigène, un hétérodimère associé de manière stable, non covalente, Igα (CD79A) et Igβ (CD79B), élément de transduction du signal. Igα et Igβ sont des glycoprotéines de 22kDa et de 26kDa codées respectivement par le gène mb1 (Hombach et al., 1988; Sakaguchi et al., 1988) et par le gène B29 (Hombach et al., 1990; Parkhouse, 1990), appartenant à la superfamille des immunoglobulines et composées chacune d’un domaine extracellulaire (114 et 132 acides aminés), d’un domaine transmembranaire (22 acides aminés) et d’un domaine cytoplasmique (61 et 48 acides aminés) (Wang and Clark, 2003). Le domaine extracellulaire de Igα comporte deux cystéines et un tryptophane qui sont retrouvés dans les protéines de la super-famille des Ig. Ces deux cystéines semblent permettre la formation d'un pont di-sulfure intra-chaîne et une troisième cystéine serait probablement engagée dans la liaison di-sulfure interchaîne entre Igα et Igβ. La protéine Igβ est quant-à elle, dotée de 5 cystéines dont 3 seraient engagées dans des liaisons analogues à Igα, et les deux dernières pourraient former un autre pont di-sulfure intra-chaîne (Williams and Barclay, 1988). Tout comme les Ig de surface, les séquences murines et humaines de ces deux protéines révèlent une très grande conservation dans les domaines transmembranaires (100% pour Igα et 85% pour Igβ) et intra-cytoplasmiques (87% pour Igα et 90% pour Igβ) mais faible dans la partie extracellulaire (56% d'identité pour Igα et 59% pour Igβ). Le pourcentage élevé d'identité de séquence des domaines transmembranaires suggère un rôle fonctionnel très important, lié à l'interaction avec les mIg et/ou avec d'autres protéines membranaires. Cet hétérodimère est indispensable à la transduction du signal grâce à l'existence, au niveau de leurs queues cytoplasmiques, de motifs ITAM (Immunoreceptor Tyrosine-based Activation Motif) qui servent de substrat pour des protéines tyrosine kinases (PTKs). Décrit pour la première fois en 1989 (Reth, 1989), le cœur de ce motif très conservé, (D/E(X)7D/EXXYXXI/L(X)7YXXI/L), comprend deux tyrosines séparées par onze résidus et suivies chacune par une leucine(L) ou isoleucine (I) en position +3. 59
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