Modèles transgéniques pour l'étude de la fonction ... - Epublications

(néphropathies à IgA, amylose AL, syndrome de Randall) (Allen et al., 1999; Preud'homme et al.,
1994; Stevens, 2000).
Dans une perspective d’étude des phénomènes pouvant modifier la réactivité des
récepteurs de surface de la cellule B, nous nous sommes intéressés à la modulation de la
glycosylation au cours de la différenciation B par l’étude des variations de l’expression de
certains gènes ciblés, impliqués dans la glycosylation, afin d’être capables par la suite, de
différencier des sous-populations B correspondant à différents états de maturation, d’activation
ou de localisation. Cette étude du glycotranscriptome au cours de la maturation B, nous a
notamment permis de cibler puis d’étudier d’une manière plus approfondie deux gènes d’intérêt
CsGalNacT1 et Extl1 jouant tous deux un rôle dans la biosynthèse des glycosaminoglycannes et
étant exprimés différemment au cours de l’ontogénie B. Dans le but de discerner si cette
régulation d’expression présente un rôle fonctionnel ou pas, nous avons choisi de la
compromettre et de regarder les effets éventuels de cette dérégulation en réalisant des lignées de
souris transgéniques qui surexpriment de façon B-spécifique ces 2 gènes. Ces résultats encore
très préliminaires nous montrent certaines pistes d’intérêts mais demandent de plus amples
manipulations. Nous nous attendons à ce que la surexpression des enzymes intervenant
directement dans la biosynthèse des GAGs (que ce soit CsGalNAct1 et Extl1) au cours de la
maturation B induise une plus forte expression de GAGs à la surface des cellules. L’identification
des glycoprotéines porteuses de ces GAGs et de leurs fonctions serait alors l’objectif majeur
suivant. Au moins en théorie, un accroissement d’expression des GAGs à la surface de nos
cellules pourrait avoir des conséquences sur la signalisation/l’oligomérisation de certains
récepteurs induisant une signalisation trop forte ou au contraire masquant des sites d’interactions
avec différents ligands. Les GAGs étant connus pour être des éponges à facteurs de croissance et
chimiokines, le fait de moduler leur présence pourrait avoir un impact sur la concentration de ces
différents facteurs au voisinage des cellules et donc avoir un impact sur la signalisation, les
interactions cellulaires… que les GAGs soient membranaires ou sécrétés. Il est déjà connu que
les GAGs joueraient un rôle dans la différenciation B précoce. Des HSPGs sécrétés par les
cellules stromales ont été mis en évidence en tant que potentiels ligands du pré-BCR chez la
souris (Bradl et al., 2003) mais une seule étude a cependant été réalisée et reste sans suite à ce
jour.
La caractérisation des patrons d’expression du « glycotranscriptome B » correspondant
aux différents états d’activation, de localisation ou de maturation B a non seulement un intérêt
fondamental, mais aussi « valorisable ». Ainsi, dans le cadre d’une collaboration avec le groupe
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