Modèles transgéniques pour l'étude de la fonction ... - Epublications

thymocytes double négatifs CD4- CD8-) sans répercussion sur la fonction immune ni sur le
nombre de cellules T en périphérie (Schilham et al., 1998). Un blocage complet de la maturation
T est obtenu dans les double KO TCF/LEF (Galceran et al., 1999).
Les WNTs se lient à des récepteurs membranaires au nombre de 10 chez l’homme et 9 chez la
souris, connues sous le nom de Frizzled (Fzds) (Wang et al., 1996b). Peu de données existent sur
la spécificité ou l’affinité WNT/ligand sur leur récepteur/frizzled, mais il doit exister des
redondances puisqu’il y a deux fois plus de membres Wnts que de membres Fzds.
De nombreuses souris KO pour les récepteurs Frizzled (3, 4, 5, 6, 9) ont été réalisées mais les
conséquences de ces déficiences sévères (qui touchent principalement le système nerveux central)
n’ont pas été regardées dans le système hématopoïétique et encore moins dans le développement
B. Ranheim et al., en 2005, ont cherché vainement à reproduire le syndrome humain de Williams-
Beuren (délétion de 1,4 Mb dans la région chromosomique 7 q11.23) chez la souris en réalisant le
KO du gène Frizzled 9. Par contre, ils ont obtenu une lignée de souris présentant un phénotype
sévère touchant le système lymphoïde. Les souris Fzd9-/- présentent une splénomégalie, une
atrophie thymique et une lympho-adénopathie, selon leur âge, avec accumulation de plasmocytes
dans les ganglions. Elles ont un développement B immature altéré (diminution du nombre de pré-
B et de B immatures mais pas d’accumulation pro-B). Par contre, elles présentent un nombre de
B normal dans la rate et les ganglions. Ces données suggèrent donc un rôle pour la signalisation
wnt/fzd dans le développement lymphoïde.
c. Notch
La voie de signalisation Notch intervient dans de nombreux processus développementaux comme
la neurogénèse, la gliogénèse, la myogénèse mais également dans le développement des
lymphocytes (Tanigaki and Honjo, 2007). Chez les mammifères, la famille des récepteurs
transmembranaires Notch est hautement conservée et se compose de 4 membres : Notch 1, 2, 3 et
4. Ils peuvent interagir avec au moins 5 ligands (Serrate/Jagged 1 et 2 ; Delta-like 1, 3 et 4).
La liaison ligand-récepteur, via des motifs glycanniques, induit une série de clivages
protéolytiques au niveau du domaine transmembranaire de Notch aboutissant à la libération de
son domaine intracellulaire (ICD), qui transloqué dans le noyau, ira s’associer avec RBP-Jκ
(aussi appelé CSL/ Rbpsuh). Figure 34. Il y aura alors recrutement des coactivateurs PCAF et
GCN5 (ce seraient des histones acétyltransférases) et initiation de la transcription de gènes cibles
comme Hes1, Hes5 et NF-κB (Artavanis-Tsakonas et al., 1999; Kurooka and Honjo, 2000;
Mumm and Kopan, 2000). MINT, régulateur négatif de Notch, va rentrer en compétition avec
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