Modèles transgéniques pour l'étude de la fonction ... - Epublications

3.1 La phase indépendante des antigènes
La différenciation B débute dès le stade embryonnaire et se poursuit tout au long de la vie.
Les mammifères ne possèdent pas d'organe spécialisé dans la lymphopoïèse B et celle-ci se
déroule au sein des tissus hématopoïétiques. Les cellules B se développent ainsi à partir des
cellules souches lymphoïdes dans le tissu hématopoïétique du foie fœtal à partir de 8 à 9
semaines de gestation chez l’homme et vers le 14 ème jour chez la souris. Le foie fœtal est ensuite
relayé par la moelle osseuse, qui conserve cette fonction chez l'adulte.
La phase indépendante des antigènes se déroule dans la moelle osseuse et correspond à la
différenciation de cellules précurseurs hématopoïétiques en cellules B matures
immunocompétentes. Cette étape implique les réarrangements des gènes d’immunoglobulines,
respectant le plus souvent un ordre précis (le modèle " ordonné " décrit par Alt et Baltimore (Alt
et al., 1984) : d’abord dans le locus IgH puis dans le locus Igκ ou Igλ. Ces réarrangements
séquentiels se produisent en l’absence d’antigène exogène et caractérisent les divers stades de la
maturation.
Le stade pré-proB est caractérisé par la forte expression du transcrit germinal µ0 (ou JH1)
(Li et al., 1996). Ces cellules n’ont pas encore engagé de réarrangements et expriment faiblement
les enzymes RAG. Elles présentent à leur surface le marqueur de la lignée B, B220 (Hardy et al.,
1991). Différents facteurs de transcription sont précocement impliqués dans la différenciation des
progéniteurs hématopoïétiques en progéniteurs communs lymphoïdes (CLP) puis en cellules B
(Fuxa and Skok, 2007; Nutt and Kee, 2007).
C’est au stade proB que débutent les réarrangements des gènes d’Ig par le rapprochement
d'une région DH vers une région JH sur les deux allèles (les enzymes RAG et la TdT sont
fortement exprimés). Vient ensuite se recombiner sur cet assemblage DJ un gène VH afin de
former l'exon codant la région variable de la chaîne lourde. Pax-5, l’interleukine 7 (IL-7) et E2A
jouent un rôle dans le maintien du lignage B. Le facteur de transcription Pax5 (BSAP) activerait
les gènes spécifiques du lignée B et inhiberait simultanément les gènes spécifiques des autres
populations médullaires (Cobaleda et al., 2007). Figure 13. Durant la lymphopoïèse B précoce, la
recombinaison V(D)J est régulée de différentes façons dont le repositionnement du locus IgH en
périphérie du noyau (accessibilité du locus). Pax5 jouerait un rôle dans la contraction du locus et
permettrait la recombinaison des VH les plus distaux sur le DJH déjà assemblé (Fuxa et al.,
2004). Il aurait également un rôle transactivateur dans la recombinaison VH-DJH en se liant au
niveau des régions codantes des VH (mais seulement sur certaines familles de VH, ce qui
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