Modèles transgéniques pour l'étude de la fonction ... - Epublications

Des promoteurs ont également été décrits en amont de chaque gène des régions constantes
des chaînes lourdes d'Ig, à l'exception de Cδ. Ce sont les sites d'initiation de la transcription
germinale. Les activateurs situés en amont des promoteurs germinaux jouent également un rôle
important dans la commutation isotypique.
b. Les enhancers introniques (Eµ, DQ52, Eκ)
L’activateur intronique Eµ fut le premier découvert au sein du locus IgH. Il est localisé
dans l’intron entre le dernier segment JH et le gène Cµ (Banerji et al., 1983). Il est entouré par
deux régions d’attachement à la matrice (MAR : « Matrix Associated Region »). Cet élément
semble actif tout au long du développement B. Sa localisation en amont de Sµ lui permet d’être
préservé de tous les évènements de recombinaisons survenant dans le locus. Eµ régule
positivement les réarrangements V(D)J et la transcription initiée au niveau de multiples
promoteurs du locus IgH (Chen et al., 1993; Engler et al., 1991; Serwe and Sablitzky, 1993). On
retrouve au sein de cette séquence, une séquence octamérique identique à celles des promoteurs
VH ainsi qu’un noyau dur « core Eµ », responsable de l’essentiel de l’activité de l’enhancer,
contenant les sites µE5, µE2, µA, µE3 et µB. Eµ fixe de nombreux facteurs parmi lesquels Oct-1
et Oct-2 (Ernst and Smale, 1995) mais aussi les protéines activatrices de la famille « hélice-
boucle-hélice » dont les produits du gène E2A (Murre et al., 1989). Ces derniers sont essentiels
dans la lymphopoïèse B, les animaux E2A -/- présentant un blocage précoce de l’ontogenèse B
(avant même les premiers réarrangements D-JH) (Bain et al., 1994). On peut remarquer que des
sites consensuels pour la fixation des produits du gène E2A sont présents sur de nombreux
éléments cis-régulateurs du locus IgH (Eµ, DQ52 et la LCR en 3’) de même que dans d’autres
loci B-spécifiques.
DQ52 présente plusieurs caractéristiques qui font de lui un segment de gène particulier. Il
est préférentiellement utilisé lors des premiers réarrangements DJ au cours de l'ontogénie (Bangs
et al., 1991; Tsukada et al., 1990) et est le seul segment D à être transcrit bien avant la survenue
des premiers réarrangements V(D)J (Alessandrini and Desiderio, 1991).
Il a été longtemps considéré que les transcrits germinaux (µ0) étaient des indicateurs les plus
précoces de l'engagement vers la lignée B et que leur transcription pouvait être un préalable
nécessaire à l'accessibilité de la région D-J à la recombinase V(D)J (Thompson et al., 1995)
L’activateur situé en 5’ de DQ52 constitue un promoteur-activateur synergique de Eµ (Kottmann
et al., 1994) impliqué dans l’activation des réarrangements précoces aux stades initiaux de
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