Modèles transgéniques pour l'étude de la fonction ... - Epublications

L’absence conjointe de µ et δ aboutit à un phénotype bien plus délétère pour la lignée B.
Elle est observée chez les souris µMT où un codon stop (suivi d’une cassette NéoR) a été inséré
dans le premier exon de membrane µM1 de Cµ (Kitamura et al., 1991). Ces souris présentent
lorsqu’elles sont sur fond génétique mixte C57Bl6/129 un blocage complet au stade préB.
Aucune expression membranaire d’IgM et d’IgD n’est détectée. Il n’y a pas de B matures, de
plasmocytes ni d’Ig dans le sérum. L’étude des réarrangements des chaînes lourdes a montré que
de nombreuses cellules possédaient des réarrangements VDJ productifs sur les deux allèles et que
les cellules B sécrétrices d’anticorps issues d’animaux hétérozygotes exprimaient deux chaînes
lourdes (Kitamura and Rajewsky, 1992). Une étude plus approfondie de ces animaux a en fait
permis de montrer qu’au bout de plusieurs mois, ils finissaient par peupler leur tractus digestifs
de cellules commutées vers la synthèse d’IgA, qui avaient pu quitter la moelle osseuse sous
forme de progéniteurs B et bénéficier ensuite d’un milieu cytokinique propice à la commutation
de classe IgA pour récupérer de cette façon l’expression d’un BCR fonctionnel (Macpherson et
al., 2001). Au-delà, Hasan et al en 2002 puis Orinska et al, en 2002, ont montré, chez les souris
µMT sur fond génétique BALB/c, la présence d’une petite population B à IgG, IgA ou IgE de
membrane, capable de reconnaître spécifiquement des antigènes et de se différentier en
plasmocytes sécréteurs d’anticorps (Hasan et al., 2002; Orinska et al., 2002). Les auteurs ont émis
l’hypothèse qu’une petite partie des précurseurs µ-/- s’échappait de la moelle (en échappant à la
sélection « positive » pour l’expression d’un BCR fonctionnel) et pouvait switcher en périphérie
vers les différents isotypes (avec le risque que ce chemin alternatif de différenciation ne laisse
émerger des clones auto-réactifs potentiellement responsables de maladies auto-immunes…).
Comme nous l’avons vu dans le chapitre 3, lors d'une réponse secondaire, la commutation
de classe permet l'expression d'un nouvel isotype chez la souris : IgG3, IgG1, IgG2b, IgG2a, IgE
ou IgA. La taille des domaines cytoplasmiques de ces isotypes est plus grande que celle d’IgM et
d’IgD et comporte notamment une tyrosine conservée. Sans que son rôle dans un BCR complet
assemblé ne soit clarifié, un motif commun à toutes les IgG et aux IgE a pu être défini autour de
cette tyrosine (motif Tyr-X-X-Met/Ile) comme jouant un rôle dans l’internalisation du BCR IgG
en l’absence d’association à Igα/Igβ (Knight et al., 1997; Weiser et al., 1997). Le rôle de ces
domaines cytoplasmiques et leur degré de dépendance vis-à-vis de l'hétérodimère Igα/Igβ sont
mal connus mais on sait que tous les isotypes sont normalement exprimés à la surface de la
cellule en association avec l'hétérodimère Igα/Igβ, même si une stabilité du récepteur
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