Modèles transgéniques pour l'étude de la fonction ... - Epublications

cet égard, entre les formes des mIgE à espaceur extracellulaire court ou long sont
particulièrement illustratives de ce niveau supplémentaire de complexité du récepteur). De plus, il
a été démontré que les simples KO λ5, VpréB1, le double KO VpréB1/VpréB2 et le triple KO λ5/
VpréB1/VpréB2 montraient un blocage au stade préBI-préBII donc les domaines extracellulaires
jouent bien un rôle important dans la signalisation et donc l’induction de la maturation B
(Martensson et al., 1999; Mundt et al., 2001; Shimizu et al., 2002).
Enfin, la question du BCR IgA constitue un terrain encore plus vierge que celui de l’IgE. Notre
laboratoire avait montré dans le passé que les IgA membranaires humaines et en particulier
l’IgA2, s’associaient moins bien que l’IgM au co-récepteur CD19 dans des expériences de co-
modulation après pontage. Nos travaux sur les souris knock-in IgA vont dans le même sens et ne
révèlent pas de phosphorylation de CD19. Si notre modèle IgA peut souffrir de la même critique
que le modèle IgG parce qu’il est hétérologue, les éléments de réponse à cette objection se
trouvent là-aussi dans la très forte identité de séquences entre l’homme et la souris en ce qui
concerne les régions d’ancrage membranaire et intra-cellulaire de l’IgA. Ce modèle manifeste
ainsi comme notre modèle IgG1, une tendance à l’hyperdifférenciation plasmocytaire et un
blocage de maturation précoce à la transition proB/préB. Ces résultats cadrent assez bien avec ce
que l’on sait de la physiologie normale du système immunitaire humain (et murin) ou les cellules
à mIgM dominent très nettement les cellules à mIgA (que ce soit dans le sang périphérique, la
moelle, mais aussi dans les plaques de Peyer ou les amygdales), mais où pourtant, le taux de
synthèse quotidien de l’IgA soluble est très supérieur à celui de l’IgM soluble (proche pour l’IgA
voire supérieur à celui de l’IgG, tout en aboutissant à des concentrations plasmatiques inférieures
du fait de l’exportation et de la déperdition permanente au niveau des muqueuses et de la demie
vie 5 à 6 fois plus courte dans le milieu interne). Même si ces données sont très difficiles à
quantifier in vivo, il n’est cependant pas choquant pour un histologiste ou un pathologiste de
considérer que les cellules primaires à IgA observées in vivo chez le sujet sain sont plus souvent
des plasmocytes (en particulier muqueux) et que les cellules à IgM sont plus souvent des
lymphocytes à Ig de membrane. Même si les expériences basées sur des transfectants (Sato et al.,
2007) n’ont pas montré pour l’IgA l’indépendance par rapport à l’inhibition que peut médier
CD22 (comme cela a été clamé puis contesté pour mIgG), nous pensons donc que le BCR IgA est
constitutivement hyperactivateur (cf l’activation constitutive de phospho-ERK dans notre
modèle) et promoteur de différenciation plasmocytaire (d’où la facilité de réponses IgA T-
dépendantes comme T-indépendantes).
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