Modèles transgéniques pour l'étude de la fonction ... - Epublications

immunitaires : XLA (X-linked agammaglobulinemia ou Bruton agammaglobulinemia) chez
l'homme et XID (X-linked immunodeficiency) chez la souris. Il a été également montré que Btk
se liait directement à Igα au niveau de sa queue cytoplasmique et jouerait certainement un rôle
dans l’initiation de l’activation du signal (Kabak et al., 2002).
La deuxième voie de signalisation est la voie de la PI3-Kinase. On distingue 3 groupes
dans cette famille : PI3KI, PI3KII, et PI3KIII. Le mode d'action des acteurs de cette voie reste
controversé, mais son importance a été validée par l'utilisation d'inhibiteurs de PI3K (Beckwith et
al., 1996). La PI3K est impliquée dans de nombreux processus biologiques cellulaires comme la
différenciation, la survie, la migration ou le métabolisme. Dans le système immunitaire, des
dérèglements de la signalisation de la PI3K entraînent des immunodéficiences ou leucémies et
des maladies auto-immunes dans le cas d’une hyperactivation de la PI3K. Elle régule le
développement et la différenciation des précurseurs de la moelle osseuse ainsi que l’activation et
la prolifération des cellules B matures. Les souris déficientes pour la sous-unité régulatrice p85α
présentent des défauts profonds dans le fonctionnement des cellules B : prolifération diminuée et
survie altérée avec un blocage partiel au stade pro-préB accompagné d’un nombre de B matures
diminué en périphérie (Fruman et al., 1999; Suzuki et al., 2003).
Le co-récepteur CD19 semble jouer un rôle important dans cette voie. En effet, au cours
de l'engagement du BCR, il peut y avoir co-ligation avec plusieurs autres récepteurs, tel que
CD19, entraînant la phosphorylation de leurs parties cytoplasmiques. CD19 pourrait alors
recruter la PI3K. Cette association se fait grâce au domaine SH2 de la sous-unité p85, ce qui
entraîne la phosphorylation de tyrosines impliquées dans l'activation de cette protéine (Fearon
and Carter, 1995). Cette protéine voit également son activité augmenter par la liaison de sa sous-
unité avec le domaine SH3 des PTK, Fyn et Lyn (Yamanashi et al., 1991). Il y aurait donc
formation d'un complexe multiprotéique après l'engagement du BCR, dans lequel PI3K serait liée
simultanément avec CD19 et Fyn ou Lyn (DeFranco, 1997). Activée, la PI3K va phosphoryler en
position 3’ les phosphatidylinositol 4-5 biphosphate (PIP2) pour générer les phosphatidylinositol
3-4-5 triphosphate (PIP3). La production de PIP3 est un élément central dans la signalisation du
BCR car beaucoup d’effecteurs impliqués dans la cascade, contiennent des domaines PH pouvant
se lier aux PIP3. Dans la signalisation du BCR, une des cibles de la PI3K activée est la
sérine/thréonine kinase Akt, également appelée protéine kinase B (PKB) (Franke et al., 1997;
Klippel et al., 1997). Une fois recrutée et activée, Akt est transloquée dans le noyau. Elle favorise
la survie cellulaire en régulant par phosphorylation des facteurs de transcription de « survie »
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