17. № 8. 2019

100 ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА
Том 17, № 8. 2019
не значительные. Уровень β2M был даже ниже у
больных ГЛПС по сравнению с контролем. Уровни
GST-π, TFF3, альбумина, цистатина, и остеопонтина
мочи в начальном периоде ГЛПС не повышались и
сохранялись на уровне контроля.
Анализ образцов мочи собранных у больных
ГЛПС в период полиурии выявил повышение активности
кластерина, KIM-1, IL-18 и МСР-1 по сравнению
с контрольными. Как и в раннем периоде заболевания,
уровни кальбиндина, альбумина, TFF3 и
остео понтина не отличались от такового в контроле.
Однако, в периоде полиурии выявлено повышение
уровня GST-π и цистатина C. Интересно отметить,
что уровень NGAL снизился в поздней фазе
ГЛПС до уровня показателей в контрольной группе.
Обсуждение
Тяжесть заболевания и развитие осложнений при
ГЛПС в значительной степени зависят от нарушения
функции почек. Клинически, прогрессирование
заболевания контролируется с использованием
лабораторных исследований, отражающих работу
почек, включающих определение уровня мочевины
и креатинина крови. Например, легкое течение
ГЛПС характеризуется минимальными изменениями
функции почек, которые часто остаются не диагностированными,
среднетяжелое течение ― олигурией
до 300 мл/сут., концентрацией уровня мочевины
в плазме крови до 18 ммоль/л, креатинина до
300 мкмоль/л; тяжелое течение ― олигурией менее
300 мл/сут. или анурией, уровнем мочевины более
18,5 ммоль/л, креатинина свыше 300 мкмоль/л [14].
Большинство наших знаний о патологических
изменениях, происходящих в почечной ткани при
ГЛПС, основано на данных аутопсии. Посмертные
данные более актуальны для изменений в ткани
почек, происходящих на поздней стадии тяжелой
формы хантавирусной инфекции. Поэтому патологические
изменения в почечной ткани на ранних
стадиях заболевания и при среднетяжелых и легких
формах остаются в значительной степени неизвестными.
Моча является ценным источником исследования
функции почек. Недавно были введены новые биомаркеры
мочи для оценки почечной функции. Например,
NGAL был предложен как потенциальный
биомаркер ишемического или нефротоксического
почечного повреждения [15]. Другим биомаркером
является KIM-1, который, как показали исследования,
был повышен у пациентов с острым почечным
повреждением по сравнению с пациентами с хроническим
заболеванием почек [16]. Эти биомаркеры
могут использоваться для определения места повреждения
в нефроне и, в какой-то мере, выявить,
связь с воспалением, миграцией лейкоцитов, образованием
иммунных комплексов (ИК) и т.д. Несмотря
на обширные исследования мало известно о
патологических изменениях в почках при ГЛПС. Поэтому
нами проведен анализ образцов мочи больных
ГЛПС с целью определения места повреждения
нефронов. Также, мы стремились выявить потенциальную
диагностическую ценность уренальных
биомаркеров при ГЛПС.
Анализ 12 биомаркеров выявил сильную воспалительную
реакцию в почечной такни при ГЛПС.
Например, повышенный уровень IL-18 был обнаружен
в раннем и позднем периодах заболевания.
IL-18 ассоциирован с тяжелыми воспалительными
реакциями. Ранее проведенные исследования продемонстрировали,
что комбинация IL-18 и IL-12
может приводить к системному воспалению, ведущему
до 100% смертности животных [17]. Наше обнаружение
повышенного уровня кластерина также
предполагает наличие ранней воспалительной реакции
почечной ткани у больных ГЛПС. Кластерин
отсутствует в нормальной зрелой почке, однако его
концентрация увеличивается в поврежденной почечной
ткани [18, 19]. Предполагают, что функция
этого белка связана с регуляцией апоптоза. Кластерин
не фильтруется клубочками и в связи с этим
повышение его в моче свидетельствует о повреждении
клеток почечных канальцев [20, 21]. Было продемонстрировано
что только цитоплазматические и
секретируемые формы кластерина являются защитными
[22], а его ядерная форма проапоптотическая
[23]. Исследования показали, что кластерин может
связываться с иммуноглобулинами и компонентами
комплемента [24,25]. Повышенное осаждение комплемента
и иммуноглобулина было обнаружено в
почечной ткани больных ГЛПС при аутопсии. Так
же следует отметить, что кластерин играет защитную
роль в почечной ткани, поскольку было показано,
что он предотвращает образование комплемент
атакующего комплекса и ингибирует апоптоз и матрицу
активации металлопротеаз [26]. Полученные
нами данные о повышенной активности кластерина
могут объяснять осаждение компонентов комплимента
и иммуноглобулина в почечной ткани при
ГЛПС. Вероятно, кластерин служит для защиты ткани
почек от повреждающего действия комплемента.
В исследованиях было показано, что кластерин
может контролировать литическую активность мембран
атакующего комплекса (MAC) путем связывания
с C5b-7, тем самым предотвращая его связывание
с клеточными мембранами [26, 27]. Кроме того,
было высказано предположение, что кластерин
может препятствовать образованию терминальных
компонентов комплимента, не влияя на связывание
клубочковых антител и осаждение С3 [28]. Требуется
больше исследований для того чтобы оценить,
играет ли кластерин защитную роль при ГЛПС.
Повышенный уровень KIM-1 был обнаружен в
образцах мочи больных ГЛПС, что указывает на
повреждение проксимальной отделов канальцев.
Обычно не обнаруживаемый, KIM-1 индуцируется
больше, чем любые другие белки при почечном повреждении.
Исследования показали, что 12-кратное
повышение уровня KIM-1 может быть связано
с риском развития острого трубчатого некроза [16].
Обнаружено, что KIM-1 локализуется на апикальной
поверхности эпителиальных клеток проксимальных
канальцев [29]. Исследования предположили,
что KIM-1 можно использовать в качестве
биомаркера диагностики ранних поражений проксимальных
отделов почечных канальцев [30, 31].
Тяжелая форма ГЛПС характеризуется ОПП [6, 14]
однако, его клинические признаки появляются на
поздних стадиях болезни. Поэтому, идентификация
молекул, которые могли бы служить ранними биомаркерами
ОПП имеет высокую клиническую значимость.
Требуется дополнительное исследование
для дальнейшей проверки KIM-1 как биомаркера
ОПП при ГЛПС.
Анализ биомаркеров токсичности почек показал,
что поражение почечных канальцев является
отличительной чертой ГЛПС. Похоже, что травма
эпителия канальцев почек может приводить к снижению
его функциональной активности. Это предположение
основано на том факте, что биомаркеры
функции канальцев, такие как, кластерин и КИМ-1,