verzeichnisse - ArchiMeD - Johannes Gutenberg-Universität Mainz

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ermittelt (das Start-AUG ist unterstrichen). Das Start-AUG und die flankierenden Sequenzen
fungierten dabei als Stop-Signal für die ribosomale 40S-Untereinheit (KOZAK, 1987).
Vor allem zwei Positionen in der Umgebungssequenz des AUGs waren hoch
konserviert: 97% aller von KOZAK (1987) untersuchten mRNAs besaßen ein Purin an Position
-3 (ausgehend von dem Adenin des AUG mit der Position +1) und 46% ein G an Position +4.
Üblicherweise reichte bereits ein Purin an der Position -3 für die Initiation der Translation am
ersten Start-AUG (KOZAK, 1991a). Sobald ein AUG erkannt wurde, verband sich die 40S- mit
einer 60S-Untereinheit zum intakten Ribosom und begann mit der Translation. Neben der
Position und Umgebungssequenz beeinflussten die Länge der 5’-UTR und Sekundärstrukturen
sowohl stromaufwärts wie stromabwärts des Initiator-AUGs die Effizienz der Initiation der
Translation (KOZAK, 1991a). Stromabwärts vom AUG liegende Sekundärstrukturen konnten
sich positiv auf die Initiation auswirken, vermutlich indem sie die Geschwindigkeit abbremsten,
mit der die 40S-Untereinheit an der mRNA entlangwanderte (KOZAK, 1991a). Demgegenüber
wirkten sich Sekundärstrukturen zwischen der m 7 Gppp-Kappe und dem Initiator-AUG immer
negativ auf die Translation aus (KOZAK, 1986). Für eine effektive Translation musste die
5’-UTR wenigstens 20 Nukleotide Länge besitzen. Eine längere 5’-UTR verbesserte die
Translationseffizienz nur, wenn sie keine Sekundärstrukturen enthielt. Die optimale Länge lag
bei etwa 80 Nukleotiden (KOZAK, 1991a). Eine lange und sekundärstrukturreiche 5’-UTR
bildete die größte Barriere für eine effektive Translation (KOZAK, 1991b).
Die überwiegende Mehrzahl aller mRNAs bei Vertebraten entsprach den Kriterien einer
für die 40S-Untereinheit gut scannbaren und damit translatierbaren mRNA. Die 5’-UTRs der
meisten Vertebraten-mRNAs hatten eine Länge von 20 bis 100 Nukleotiden (KOZAK, 1987).
Von 346 untersuchten mRNAs besaßen nur 27 eine 5’-UTR, die länger als 200 Nukleotide war
(KOZAK, 1987). Zusätzliche, in der 5’-UTR stromaufwärts des eigentlichen Initiator-AUGs
gelegene AUGs fanden sich in 82 von 701 mRNAs (KOZAK, 1987). mRNAs mit langen
5’-UTRs, ausgedehnten Sekundärstrukturen und mehreren potentiellen Start-AUGs gehörten
vor allem zur Gruppe der Protooncogene, der TFs, der Rezeptor-Proteine, der
Signaltransduktionsproteine und der Immunantwortproteine (KOZAK, 1991b). Da diese
Proteine in der Regel nur in sehr geringer Konzentration in der Zelle vorlagen, könnte die
Struktur der 5’-UTR ihrer mRNAs einen Regulationsmechanismus darstellen (KOZAK, 1991b).
Diese mRNAs sollten demnach ineffizient translatiert werden. Abgesehen davon könnten nach
KOZAK (1991b) viele der publizierten cDNAs mit ausgedehnter 5´-UTR mRNA-Vorläufern
entsprechen, welche noch ein Intron enthielten. Darüber hinaus verfügten einige Gene über
mehrere Promotoren. Je nachdem, von welchem Promotor aus die Transkription erfolgte,
entstand eine funktionelle, translatierbare mRNA oder eine nicht-funktionelle mRNA mit langer
5’-UTR. Bei solchen Genen konnte durch Umschalten von einem auf den anderen Promotor die
Menge an funktioneller mRNA des betreffenden Proteins reguliert werden (KOZAK, 1991b).
Denkbar wäre auch, dass bei einigen publizierten cDNAs mit langer, sekundärstrukturreicher
5’-UTR lediglich die gut translatierbare Form noch nicht gefunden wurde (KOZAK, 1991b).