Godište 35 supplement 2 - Institut za reumatologiju
Godište 35 supplement 2 - Institut za reumatologiju
Godište 35 supplement 2 - Institut za reumatologiju
Create successful ePaper yourself
Turn your PDF publications into a flip-book with our unique Google optimized e-Paper software.
Blokada «dvosignalne» kostimulacije T ćelija onemogućava njihovu aktivaciju i <strong>za</strong>država ih u<br />
stanju anergije. Sa druge strane kostimulacija omogućava produkciju IL-2 i dalju aktivaciju T ćelija.<br />
Kostimulatorni molekuli se nalaze u povećanoj koncentraciji u sinovijskom tkivu obolelih od RA i<br />
omogućavaju aktivaciju T ćelija i u odsustvu antigena.<br />
Po aktivaciji T ćelija dolazi do ushodne regulacije antigena 4 pridruženog citotoksičnim T<br />
limfocitima (CTLA-4, CD152) koji u interakciji sa CD80 i CD86 ostvaruje nishodnu regulaciju njihove<br />
aktivnosti inhibicijom proliferacije i produkcije citokina.<br />
Premda se sinovijalni T-ćelijski infiltrat menja, klonski ekspandirani CD4+ T limfociti su<br />
konzistentno prisutni.<br />
Citokinska kaskada i sazrevanje sinovije<br />
Aktivirani T limfociti produkuju proinflamatorne citokine koji stimulišu ćelije<br />
monocitno/makrofagne linije (Mo/Ma). Mo/Ma ćelije nakon aktivacije sekretuju proinflamatorne<br />
citokine koji imaju višestruka dejstva: aktiviraju hondrocite, fibroblaste sinovije, endotelske ćelije i<br />
osteoklaste. Stimulacija dendritičnih ćelija, monocita, B limfocita i fibrolastima sličnih sinoviocita<br />
dovodi do hronične, destruktivne faze bolesti. Aktivirani monociti i fibroblastima slični sinoviociti<br />
sekretuju proinflamatorne citokine, faktore rasta i stimulišu stvaranje metaloproteina<strong>za</strong> matriksa (MMPs)<br />
i drugih protea<strong>za</strong> koje učestvuju u procesu destrukcije. Lokalno stvoreni citokini indukuju stvaranje<br />
krvnih sudova (angiogene<strong>za</strong>), pojačavaju ekspresiju adhezionih molekula i regrutuju ćelije <strong>za</strong>paljenja u<br />
sinoviju.<br />
Najraniji patološki dogadjaj u sinoviji je angiogene<strong>za</strong> koja je praćena transudacijom tečnosti,<br />
transmigracijom limfocita u sinoviju i polimorfonuklearnih leukocita u sinovijsku tečnost (5). U zreloj<br />
reumatoidnoj sinoviji masa tkiva prevazilazi vaskulari<strong>za</strong>ciju što dovodi do lokalne ishemije. Bez stvaranja<br />
novih krvnih sudova sinovijalno tkivo ne bi moglo da proliferiše. Angiogene<strong>za</strong> je indukovana i/ili<br />
stabilizovano citokinima iz sinovijalnih ćelija: faktor rasta koji vezuje heparin (HBGF), makrofagni<br />
angiogeni factor (MAF), factor rasta vaskularnog endotela (VEGF), prostaglandini E1 i E2, IL-8,<br />
angiopoetin-1. Za uspešnu angiogenezu je važna povećana ekspresija specifičnog adhezionog molekula<br />
integrin α-v-β-3. Angiogenezu indirektno stimuliše i TNF-α. Inhibitori angiogeneze su INF-γ,<br />
transformirajući factor rasta (TGF)-β, IL -1, angiostatin i endostatin.<br />
Kada su formirani novi kapilari, citokini koji se produkuju u sinovijalnom tkivu stimulišu<br />
endotelske ćelije da stvaraju adhezione molecule: intercelularni adhezioni molekul-1 (ICAM-1), adhezioni<br />
molekul <strong>za</strong> vaskularne ćelije-1 (VCAM-1), P-selektin i E-selektin (6-8). Ovi molekuli omogućavaju<br />
dijapedezu i ekstrava<strong>za</strong>ciju leukocita. Polimorfonuklearni leukociti nemaju ligand <strong>za</strong> VCAM-1 koji se<br />
nalazi u sinovijalnom tkivu i ne eksprimiraju VLA-4 (very late antigen-4) pa se u malom procenatu<br />
nalaze u sinovijalnom tkivu. Limfociti eksprimiraju ligand <strong>za</strong> VCAM-1 i VLA-4 pa su stoga dominantne<br />
ćelije u reumatoidnoj sinoviji (9). Nakupljanje ćelija <strong>za</strong>paljenja u sinoviji je regulisano i hemokinima i<br />
njihovim receptorima. Hemokine produkuju endotelne, epitelne, stromalne ćelije i leukociti stimulisani<br />
proinflamatornim citokinima i lipopolisaharidima (10).<br />
Sinovijalni T limfociti su osetljiviji na apoptozu ali fibroblasti sprečavaju ćelijsku smrt i to je<br />
jedan od glavnih razloga održavanja inflamacije (11).<br />
U reumatoidnoj sinoviji se nalazi i više vrsta neuobičajenih ćelija koje imaju sposobnost stvaranja<br />
MMPs i razgradnje hrskavice (12). U odnosu na zdravo tkivo reumatoidna sinovija sadrži više mast ćelija<br />
koje produkuju citokine, faktore rasta, histamine, prostaglandine, leukotriene i triptazu koji <strong>za</strong>počinju<br />
aktivaciju metaloproteina<strong>za</strong>.<br />
Pod uticajem lokalno stvorenih citokina sinoviociti menjaju fenotip i stiču sposobnost invazije<br />
vezivnog tkiva i stimulacije, diferencijacije i aktivacije osteoklasta.<br />
U RA dominira Th1 ćelijski odgovor a u cirkulaciji je prisutan veliki klon T limfocita sa<br />
neuobičajenim fenotipom (CD4+ CD28 nul ) koji produkuju velike količine proinflamatornih citokina.
Change language