Godište 35 supplement 2 - Institut za reumatologiju

Prema novijim hipotezama u osnovi RA je poremećaj perifernih mehanizama tolerancije, anomalija
limfoproliferacije i homeostaze T limfocita (13).
Dominantni citokini u reumatoidnoj sinoviji su produkti makrofaga i fibroblasta (14,15). IL-1 i
TNF-α su glavni citokini odgovorni za nastanak proliferativnog sinovitisa. Deluju sinergistički na
stvaranje granulocitnog faktora stimulacije makrofaga (GM-CSF), IL-6, IL-8, hemokina, kolagenaza,
stromelizina i prostaglandina, pojačavaju proliferaciju T ćelija, B ćelija, fibroblasta, indukuju ekspresiju
adhezionih molekula na endotelu. GM-CSF pored granulocita stvaraju i sinovijalni makrofagi. On
aktivira fibroblaste, T limfocite i indukuje sekreciju IL-1, TNF-α i IL-8. Zajedno sa TNF-α aktivira
makrofage i indukuje ekspresiju HLA-DR antigena na APĆ. GM-CSF ima glavnu ulogu u
osteoklastogenezi. IL-15 stvaraju makrofagi. On indukuje stvaranje TNF-α. IL-17 stvaraju T limfociti a
pojačava stvaranje IL-6 i odgovoran je za destrukciju kolagena i osteoklastnu resorpciju kosti. IL-18 je
strukturno sličan IL-1β. Sinergistički deluje sa IL-12 i IL-15 na stvaranje proinflamatornih citokina i
inhibira osteoklastogenezu. Transformirajući faktor rasta-β je reparativni citokin. Inhibira aktivaciju i
proliferaciju T ćelija, B ćelija i inhibira biosintezu MMPs, štiti zglobnu hrskavicu od dejstva IL-1,
inhibira sekreciju TNF-α iz makrofaga i ubrzava regeneraciju tkiva.
Histološka slika reumatoidne sinovije
Zdrava sinovija je dobro organizovan matriks sastavljen od mikrofibrila i agregata proteoglikana.
Unutar matriksa se nalaze ćelije. Tip A ćelije su makrofagima slični a tip B fibroblastima slični
sinoviociti. Površinski sloj sinovije je intima debljine 25-35 µm a unutrašnji sloj je subintima debljine i do
5 mm. Na osnovu gradje subintime razlikuju se alveolarna, adipozna i fibrozna sinovija.
Sinoviju u RA karakterišu hiperplazija, infiltracija ćelijama zapaljenja, kongestija, prisustvo
velikih endotelskih ćelija, okluzija kapilara trombocitima i trombima i taloženje fibrina.
Hiperplazija je posledica povećanog broja i hipertrofije i A i B ćelija. Subintimalni deo bogato je
infiltrisan monojedarnim ćelijama. Opisuju se najmanje tri histološka tipa (16) U najvećem broju
slučajeva vidi se samo bogat ćelijski infiltrat bez mikroanatomske organizacije. Limfocitni folikuli se
nalaze kod 1/3 bolesnika Pojedini folikuli pokazuju prisustvo strukture slične germinalnom centru sa
centralnom akumulacijom B limfocita. U pojedinačnim slučajevima se vide nekrotični granulomi.
Sinovija u kojoj se nalaze limfoidni folikuli ima veći potencijal za destrukciju tkiva i odražava veću
aktivaciju imunološkog sistema. Zapaljenjem izmenjena sinovija pretvara se u tkivo koje se naziva panus.
Panus se vezuje za zglobnu hrskavicu, razgradjuje je i vrši invaziju kosti.
Destrukcija hrskavice
Zglobna hrskavica je izgradjena od kolagena tip II i agregata oko 100 proteoglikana. Ovi agregati
se sastoje od agrekana koji vezuje molekule hondroitin sulfata i keratin sulfata. Razgradnja zglobne
hrskavice je kompleksan proces u koji su uključeni A i B sinoviociti, T i B limfociti, osteoklasti i
hondrociti. Aktivirane, ove ćelije sekretuju nekoliko klasa enzima koji su odgovorni za destrukciju
hrskavice (17,18). Najvažnije su agrekanaze, MMPs i proteinaze cisteina (katepsin B,D,K,L i S).
Agrekanaze 1 i 2 (ADAMTS-4 i ADAMTS-5) su glavne proteaze agrekana. MMPs se dele na kolagenaze
kolagena I, II, III i grupu stromelizina (najvažnija je MMP-3), želatinaze A (MMP-2) i B (MMP-9).
MMP-3 razlaže proteoglikane, fibronektin i laminin. Želatinaze A razlažu denaturisani kolagen, kolagen
bazalne membrane i kolagen tip V u kosti. Kod zdravih osoba agrekanaze i MMPs su u ravnoteži sa
tkivnim inhibitorima (TIMPS). Jedan od mehanizama destrukcije hrskavice je i ubrzana apopotoza
hondrocita pod dejstvom proinflamatornih citokina.
Dokazano je da postoje najmanje dva puta destrukcije zglobne hrskavice. Jedan je zavistan a drugi
nezavistan od citokina. U putu zavistnom od citokina efektori su zapaljenske ćelije a u citokin-