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Table des matières Table des matières Introduction Chapitre 1 : Etat actuel des connaissances I L’hépatite C chez le patient immunocompétent -------------------------------------------------------------------------- 12 I.1 Le virus de l’hépatite C------------------------------------------------------------------------------------------------ 12 I.1.1 Structure-------------------------------------------------------------------------------------------------------------- 12 I.1.2 Le diagnostic virologique de l’infection par le VHC --------------------------------------------------------- 14 I.2 Histoire naturelle de l’infection par le VHC ----------------------------------------------------------------------- 15 I.2.1 Modes de transmission--------------------------------------------------------------------------------------------- 17 I.2.2 L’infection aiguë---------------------------------------------------------------------------------------------------- 18 I.2.3 L’infection chronique ---------------------------------------------------------------------------------------------- 19 I.2.4 Réponse immune contre le VHC--------------------------------------------------------------------------------- 25 I.2.5 La fibrose hépatique au cours de l’infection par le VHC ---------------------------------------------------- 27 I.3 Traitement de l’hépatite C chez le patient immunocompétent-------------------------------------------------- 30 II L’hépatite C chez le patient infecté par le VIH --------------------------------------------------------------------------- 31 II.1 Epidémiologie de la co-infection par le VIH et le VHC --------------------------------------------------------- 31 II.2 Histoire naturelle de la co-infection par le VIH et le VHC------------------------------------------------------ 33 II.2.1 Influence de l’infection par le VIH sur l’histoire naturelle de l’infection par le VHC -------------- 33 II.2.2 Influence de l’infection par le VHC sur l’histoire naturelle de l’infection par le VIH -------------- 44 II.3 Foie et traitement antirétroviral -------------------------------------------------------------------------------------- 46 II.3.1 Incidence de l’ hépatotoxicité des antirétroviraux--------------------------------------------------------- 46 II.3.2 Mécanismes de l’ hépatotoxicité des antirétroviraux ----------------------------------------------------- 47 II.3.3 L’hépatotoxicité des principales classes médicamenteuses ---------------------------------------------- 49 II.4 Traitement de l’hépatite C chez le patient infecté par le VIH--------------------------------------------------- 52 II.4.1 Efficacité du traitement contre le VHC chez le patient infecté par le VIH---------------------------- 52 II.4.2 Tolérance du traitement contre le VHC chez le patient infecté par le VIH --------------------------- 53 III Stéatose hépatique et co-infection VIH-VHC ------------------------------------------------------------------------- 55 III.1 Définition ---------------------------------------------------------------------------------------------------------------- 55 III.2 Mécanismes ------------------------------------------------------------------------------------------------------------- 57 III.3 Prévalence --------------------------------------------------------------------------------------------------------------- 58 III.4 Relation entre stéatose et fibrose hépatique------------------------------------------------------------------------ 59 IV Evaluation de la fibrose hépatique -------------------------------------------------------------------------------------- 61 IV.1 La ponction-biopsie hépatique (PBH) ------------------------------------------------------------------------------ 61 IV.1.1 Risques et inconvénients de la PBH ------------------------------------------------------------------------- 62 IV.1.2 Limites de la performance de la PBH ----------------------------------------------------------------------- 63 IV.2 Les marqueurs sériques non invasifs de fibrose------------------------------------------------------------------- 64 IV.2.1 Les marqueurs indirects de fibrose--------------------------------------------------------------------------- 65 IV.2.2 Les marqueurs directs de fibrose ----------------------------------------------------------------------------- 68 IV.2.3 Les scores ou tests sériques de fibrose au cours de la mono-infection par le VHC------------------ 70 IV.2.4 Les scores ou tests sériques de fibrose au cours de la co-infection par le VIH et le VHC --------- 71 IV.3 L’élastométrie (FibroScan)----------------------------------------------------------------------------------------- 74 IV.4 Les limites de l’interprétation des scores non-invasifs de fibrose---------------------------------------------- 75 IV.4.1 Les limites liées à la biopsie hépatique---------------------------------------------------------------------- 75 IV.4.2 Les limites liées au dosage des marqueurs sériques------------------------------------------------------- 77 IV.4.3 Les limites liées à la construction des scores sériques ---------------------------------------------------- 78 Chapitre 2 : Présentation des cohortes ANRS CO 13 Hepavih et ANRS CO3 Aquitaine I La cohorte ANRS CO 13 HEPAVIH--------------------------------------------------------------------------------------- 84 I.1 Objectifs------------------------------------------------------------------------------------------------------------------ 84 I.1.1 Objectif général ----------------------------------------------------------------------------------------------------- 84 I.1.2 Objectifs spécifiques ----------------------------------------------------------------------------------------------- 85 I.2 Méthodes----------------------------------------------------------------------------------------------------------------- 87 I.2.1 Critères d’inclusion------------------------------------------------------------------------------------------------- 87 I.2.2 Schéma d’étude et modalités de suivi --------------------------------------------------------------------------- 87 I.2.3 Données recueillies------------------------------------------------------------------------------------------------- 89 I.3 Bilan des inclusions et du suivi -------------------------------------------------------------------------------------- 90 I.4 Attrition ------------------------------------------------------------------------------------------------------------------ 90 II La cohorte ANRS CO 3 Aquitaine------------------------------------------------------------------------------------------ 93 II.1 Objectifs------------------------------------------------------------------------------------------------------------------ 93 II.1.1 Objectif général ------------------------------------------------------------------------------------------------- 93 II.1.2 Objectifs spécifiques ------------------------------------------------------------------------------------------- 93 II.2 Méthodes----------------------------------------------------------------------------------------------------------------- 95 II.2.1 Critères d’inclusion --------------------------------------------------------------------------------------------- 95 4
Table des matières II.2.2 Collecte des données et modalités de suivi ----------------------------------------------------------------- 95 II.3 Description de la population des patients co-infectés lors de leur dernière visite (1999-2005)------------97 Chapitre 3 : Présentation des résultats de nos travaux I Description des caractéristiques des patients co-infectés par le VIH et le VHC dans la cohorte ANRS CO 13 HEPAVIH -----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------103 I.1 Méthodes de l’analyse statistique-----------------------------------------------------------------------------------103 I.2 Caractéristiques des patients co-infectés par le VIH et le VHC à l’inclusion -------------------------------104 I.2.1 Epidémiologie (Tableau 4)---------------------------------------------------------------------------------------104 I.2.2 Biologie (Tableau 4) ----------------------------------------------------------------------------------------------104 I.2.3 Caractéristiques de l’infection par le VIH (Tableau 5)------------------------------------------------------104 I.2.4 Caractéristiques de l’infection par le VHC (Tableau 6)-----------------------------------------------------105 I.3 Caractéristiques des patients répondeurs à un traitement anti-VHC, à l’inclusion (Tableaux 4 et 5) ---107 I.4 Comparaison des patients cirrhotiques (co-infectés ou répondeurs) et des patients non cirrhotiques (Tableau 7)-------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------112 I.5 Evolution clinique au cours du suivi -------------------------------------------------------------------------------114 I.6 Discussion --------------------------------------------------------------------------------------------------------------116 II Facteurs associés à la stéatose hépatique chez les patients co-infectés VIH-VHC : comparaison avec les patients monoinfectés par le VHC-------------------------------------------------------------------------------------------------120 II.1 Matériels et Méthodes ------------------------------------------------------------------------------------------------120 II.1.1 Patients-----------------------------------------------------------------------------------------------------------120 II.1.2 Méthode d’appariement---------------------------------------------------------------------------------------121 II.1.3 Evaluation de la stéatose hépatique -------------------------------------------------------------------------121 II.1.4 Analyse statistique ---------------------------------------------------------------------------------------------122 II.2 Résultats ----------------------------------------------------------------------------------------------------------------123 II.2.1 Description des populations, prévalence et facteurs associés à la stéatose chez les patients coinfectés VIH-VHC et les patients mono-infectés par le VHC, avant appariement---------------------------------123 II.2.2 Description des populations, prévalence et facteurs associés à la stéatose chez les patients coinfectés VIH-VHC et les patients mono-infectés par le VHC, appariés ---------------------------------------------130 II.3 Discussion --------------------------------------------------------------------------------------------------------------136 III Validation et comparaison de scores sériques pour la prédiction de la fibrose hépatique chez les patients coinfectés VIH-VHC: Cohorte ANRS CO3 AQUITAINE ----------------------------------------------------------------------140 III.1 Matériels et méthodes-------------------------------------------------------------------------------------------------140 III.1.1 Patients-----------------------------------------------------------------------------------------------------------140 III.1.2 Evaluation de la fibrose hépatique sur la PBH ------------------------------------------------------------140 III.1.3 Evaluation de la fibrose par les scores sériques-----------------------------------------------------------141 III.1.4 Analyse statistique ---------------------------------------------------------------------------------------------141 III.2 Résultats ----------------------------------------------------------------------------------------------------------------143 III.2.1 Description de la population ---------------------------------------------------------------------------------143 III.2.2 Performance diagnostique des scores sériques------------------------------------------------------------145 III.2.3 Indices de validité et pourcentage de patients correctement classés pour la fibrose significative (F≥2) --------------------------------------------------------------------------------------------------------------------147 III.2.4 Indices de validité et pourcentage de patients correctement classés pour la fibrose sévère (F≥3)147 III.2.5 Indices de validité et pourcentage de patients correctement classés pour la cirrhose (F=4)-------147 III.3 Discussion --------------------------------------------------------------------------------------------------------------150 IV Analyse des discordances entre Fibrotest, Fibroscan et APRI chez les patients co-infectés VIH-VHC : Cohorte ANRS CO13 HEPAVIH -------------------------------------------------------------------------------------------------154 IV.1 Matériel et méthodes--------------------------------------------------------------------------------------------------154 IV.1.1 Patients-----------------------------------------------------------------------------------------------------------154 IV.1.2 Définition de la discordance----------------------------------------------------------------------------------155 IV.1.3 Algorithme pour l’imputation de la discordance----------------------------------------------------------155 IV.1.4 Analyse statistique ---------------------------------------------------------------------------------------------159 IV.2 Résultats ----------------------------------------------------------------------------------------------------------------160 IV.2.1 Caractéristiques de la population----------------------------------------------------------------------------160 IV.2.2 Prévalence et facteurs associés aux discordances entre le Fibrotest (FT) et le Fibroscan (FS) ---163 IV.2.3 Prévalence et facteurs associés aux discordances entre le Fibrotest (FT) et le APRI---------------165 IV.2.4 Prévalence et facteurs associés aux discordances entre le Fibroscan (FS) et le APRI--------------167 IV.2.5 Analyse de sensibilité -----------------------------------------------------------------------------------------169 IV.2.6 Attribution des discordances et résultats de la biopsie hépatique --------------------------------------169 IV.3 Discussion --------------------------------------------------------------------------------------------------------------171 Conclusion----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------175 Références bibliographiques----------------------------------------------------------------------------------------------------- 177 Liste des publications-------------------------------------------------------------------------------------------------------------- 189 Annexes 5
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