Deutsch - Krebsliga Schweiz

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Körner Meike | Expression von GLP­2­Rezeptoren
in menschlichen Tumoren (OCS 02349-02-2009)
In vitro evaluation of the glucagon-like peptide 2
receptor expression in human cancer: molecular
basis for in vivo tumour radiotargeting
Rezeptoren für kleine Eiweisse (Peptide) sind in menschlichen
Tumoren häufig in grosser Anzahl vorhanden. Dies
ist die molekulare Grundlage für wichtige klinische Anwendungen
bei Tumorpatienten, nämlich für ein sogenanntes
In-vivo-Rezeptor-Targeting von Tumoren. Dabei
stellen die in den Tumoren überexprimierten Peptidrezeptoren
molekulare Zielstrukturen für pharmakologische
Peptidanaloge dar, die spezifisch an die tumoralen Peptidrezeptoren
binden. Die Verabreichung von radioaktiv markierten
Peptidanalogen führt über die Rezeptorbindung
zu einer Radioaktivitätsanreicherung in den Tumoren. Damit
können Tumore mit hoher Rezeptordichte röntgenologisch
dargestellt oder zu therapeutischen Zwecken bestrahlt
werden. Es können auch nicht radioaktiv markierte,
lang wirkende Peptidanaloge verabreicht werden, um bestimmte
rezeptorgesteuerte biologische Funktionen von
Tumoren, wie die Hormonausschüttung oder das Wachstum,
therapeutisch zu beeinflussen.
Der Rezeptor für das Peptid glucagon-like peptide 2 (GLP-
2) ist ein neuer potenzieller Kandidat für solche Anwendungen.
Er ist nahe verwandt mit dem glucagon-like
peptide 1-(GLP-1)-Rezeptor, dessen klinischer Nutzen als
«target» in Insulin produzierenden Tumoren unlängst erkannt
worden ist. Der GLP-2-Rezeptor ist bis anhin vor allem
wegen seiner Rolle in der Regeneration und der Entzündungshemmung
im Darm und dem darauf basierenden
Potenzial für die Behandlung des Kurzdarmsyndroms und
des Morbus Crohn mit dem Medikament Teduglutide,
einem GLP-2-Analog, von klinischem Interesse gewesen.
In letzter Zeit mehren sich auch Daten über die mögliche
Rolle des GLP-2-Rezeptors bei Krebs. Die Expression des
GLP-2-Rezeptors in Tumoren wurde in Einzelfällen beschrieben.
Dabei soll der GLP-2-Rezeptor Wanderungseigenschaften
und Wachstum von Tumorzellen beeinflussen.
Diese vorläufigen Daten erfordern eine genauere
Untersuchung des GLP-2-Rezeptors bezüglich seiner Eignung
als klinisches «target» bei Krebs.
Das Ziel unseres Projekts war es, als ersten Schritt eine detaillierte,
quantitative Analyse der Expression des GLP-
2-Rezeptors in einem grossen Spektrum menschlicher Gewebe
inkl. Tumore vorzunehmen. Wir untersuchten 385
Gewebeproben bezüglich der Expression des GLP-2-Rezeptors
mittels In-vitro-Rezeptor-Autoradiografie. Diese
Methode identifiziert im Gewebe die Bindungsstellen
eines Rezeptors. Sie erlaubt eine spezifische Rezeptoridentifikation
aufgrund pharmakologischer Rezeptoreigenschaften
wie auch eine quantitative Aussage über die
Rezeptormenge im Gewebe. So fanden wir eine deutliche
GLP-2-Rezeptor-Expression in bestimmten Tumortypen,
nämlich häufig in gastrointestinalen Stromatumoren (GIST)
und selten in Rhabdomyosarkomen. Diese Bindungsresultate
wurden mittels RT-PCR bestätigt. Ausserdem zeigte
der Nervenplexus des Darms bei Morbus Crohn eine deutlich
erhöhte Expression des GLP-2-Rezeptors.
Die GLP-2-Rezeptor-Expression in GIST stellt die molekulare
Grundlage für ein In-vivo-GLP-2-Rezeptor-Targeting
dieses Tumortyps dar. Zudem könnte der GLP-2-Rezeptor
im Nervenplexus des Darms ein «target» für Teduglutide
bei Morbus Crohn sein.
Projektverantwortliche
PD Dr. Meike Körner
Abteilung für Zellbiologie und
experimentelle Krebsforschung
Institut für Pathologie
Universität Bern
Murtenstrasse 31
CH-3010 Bern
Tel. + 41 (0)31 632 32 43
meike.koerner@pathology.unibe.ch
Kristiansen Glen | Identifizierung einer klinisch
einsetzbaren prognostischen RNA­Signatur
des Prostatakarzinoms (KFS 02465-08-2009)
Identification of a clinically applicable prognostic
RNA signature of prostate cancer
In der Schweiz werden jährlich etwa 5815 Männer mit
einem Prostatakarzinom diagnostiziert, etwa 1285 Männer
sterben an dieser Erkrankung. Mehr als die Hälfte der
Prostatakarzinome haben einen niedrigen bis intermediären
Gleason-Score (6–7), was die Prognoseeinschätzung
und die Therapieplanung erschwert. Vor allem besteht
die Gefahr einer Übertherapie. Um die Prognose von
Tumoren mit intermediären Gleason-Scores besser einschätzen
zu können, ist es dringend erforderlich, sensitive
und spezifische diagnostische bzw. prognostische Werkzeuge
zu entwickeln. Ziel dieser Studie ist es, einen neuen
Ansatz der Risikoklassifikation von Prostatakarzinomen
durch RNA-Signaturen zu erarbeiten.
Methoden und Ergebnisse
Genexpressionen empfehlen sich für die Prognoseeinschätzung
als quantifizierbare, reproduzierbare und objektiv
messbare Parameter, die es erlauben, auf molekularer
Ebene die Pathologie eines Gewebes zu erfassen.
Zunächst validierten wir die sogenannte Nanostring-Technologie
– eine neue Methode, die Ziel-mRNA-Moleküle
ohne enzymatische Reaktionen direkt misst – und untersuchten
sie auf ihre Reproduzierbarkeit, Sensitivität und
Validität speziell in degradierter RNA, die aus formalinfixierten,
paraffineingebetteten Tumorproben extrahiert
wurde. Unsere Untersuchungen bestätigen, dass die
Nanostring-Technik eine geeignete Methode zur Messung
der Genexpression partiell degradierter RNA ist. Die für
die weitere Analyse erforderliche Normalisierung durch
Kontrollgene basierte auf fünf endogenen Kontrollgenen,
die auch in zukünftigen PCR-Experimenten eingesetzt
werden können. Wir massen mittels Nanostring-Technologie
die Expression von 159 Genen aus 96 FFPE-Tumorproben.
Es konnten sechs Gene identifiziert werden, die
eine biochemische Progression nach radikaler Prostatektomie
in univariaten Regressionsmodellen signifikant vorhersagten.
Eine starke Expression von drei Genen korrelierte
mit einer guten Prognose, während die starke
Expression von drei anderen Genen mit einer schlechten
Prognose verbunden war. Durch Kombination zweier
Gene war es möglich, biochemische Rezidive mit einer