Deutsch - Krebsliga Schweiz

Speiser Daniel E. | Die sogenannte «T­Zell­Erschöpfung»
verursacht Immunschwäche im Krebsgewebe
(OCS 02279-08-2008)
Immunotherapy of melanoma patients and analysis of
the regulation of tumour antigen-specific CD4 and CD8
T-cells
Eine bestimmte Klasse von Immunzellen, die «Killer-T-Zellen»,
haben die Fähigkeit, Krebszellen zu zerstören. Dies
wurde anhand von T-Zellen aus dem Blut von Krebspatienten
nachgewiesen. Die Situation im Krebsgewebe ist
jedoch viel nachteiliger, denn dort sind die T-Zellen meistens
inaktiv. Diese Beobachtung weist auf eine wichtige
lokale Immunschwäche im Krebsgewebe hin. Die Krebsforschung
hat sich zum Ziel gesetzt, die Ursachen dieser
Immunschwäche zu ergründen, um neue Wege zur Verbesserung
der Immuntherapie beschreiten zu können.
Die Ursachen von T-Zell-Immunschwächen wurden bis
jetzt vor allem bei chronisch-viralen Erkrankungen erforscht.
Im Vergleich zu krebsspezifischen T-Zellen sind
virusspezifische T-Zellen zahlreicher und aktiver, weshalb
sie auch besser erforscht werden können. Vor wenigen
Jahren konnte in Mäusen gezeigt werden, dass T-Zellen
bei chronisch-viralen Erkrankungen in einem Zustand der
«Erschöpfung» stehen, was die Viruselimination verunmöglicht.
In der Zwischenzeit wurden ähnliche Beobachtungen
beim Menschen gemacht, womit aufgezeigt werden
konnte, dass die sogenannte «T-Zell-Erschöpfung»
verantwortlich ist für die Unfähigkeit, das Human Immunodeficiency
Virus (HIV) oder das Hepatitis-C-Virus
(HCV) zu eliminieren.
Weit weniger ist bekannt über die Immunschwächen von
Krebspatienten. Um dieses Wissensdefizit zu beheben,
haben wir Melanompatienten um ihr Einverständnis mit
einer Untersuchung ihres Immunsystems gebeten. So
konnten wir ihre T-Zellen direkt nach Entnahme von Blut
und Metastasen isolieren und ein komplettes «molekulares
Profil» erstellen. Wir untersuchten 19 Melanompatienten
und vier gesunde Blutspender. Erstens analysierten wir
– nach Behandlung dieser Patienten mit einer effizienten
Krebsvakzine, die wir kürzlich entwickelt hatten – die
krebsspezifischen T-Zellen vom Blut. Und zweitens konnten
wir die krebsspezifischen T-Zellen von Metastasen untersuchen.
Der Vergleich von T-Zellen von Blut und jenen
von Metastasen ergab, dass 332 Gene in unterschiedlichem
Funktionszustand waren. Interessanterweise waren
diese Gene denjenigen von erschöpften T-Zellen in chronisch-viralen
Krankheiten sehr ähnlich. Somit zeigten
unsere Daten, dass krebsspezifische T-Zellen in den Melanommetastasen
die Charakteristika dieser «Erschöpfung»
hatten. Zudem konnten wir nachweisen, dass viele
der einzelnen molekularen Störungen bei verschiedenen
Krebspatienten gleich oder sehr ähnlich waren. Dies ist
höchst interessant, denn in vieler Hinsicht bestehen
grosse Unterschiede zwischen den einzelnen Patienten.
Die Existenz solcher Gemeinsamkeiten erhöht indes die
Wahrscheinlichkeit, dass neue wirksame Therapien gefunden
werden können.
Unsere Daten repräsentieren die erste umfassende molekulare
Charakterisierung der T-Zell-Erschöpfung im Krebsgewebe
von Mensch und Tier und liefern eine Erklärung
für die bestehende Immunschwäche bei Krebspatienten.
Erfreulicherweise ist die beobachtete T-Zell-Erschöpfung
reversibel, was bedeutet, dass die T-Zellen ihr schützendes
Potenzial beibehalten. Auf diesen Grundlagen können
neue Therapiemöglichkeiten erschlossen werden. In Zukunft
werden wir und andere Forscher die Strategie der
kombinierten Therapie weiterentwickeln. Effiziente Vakzinierung
soll kombiniert werden mit Medikamenten,
die das Immunsystem in den Metastasen unterstützen.
Jüngste Beobachtungen haben bestätigt, dass diese Strategie
zur Verbesserung der Gesundheit von Melanompatienten
beitragen kann.
Projektverantwortlicher
Prof. Dr. Daniel E. Speiser
Clinical Tumor Biology & Immunotherapy Unit
Centre Ludwig de recherche sur le cancer
Hôpital Orthopédique / CHUV
4, av. Pierre-Decker
CH-1011 Lausanne
Tel. + 41 (0)21 314 01 82
doc@dspeiser.ch
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