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Wir haben mehrere Gene identifiziert, die in den tumoraktivierten<br />
Lymphgefässen aktiver sind als in normalen<br />
Lymphgefässen. Mehrere dieser Gene spielen eine wichtige<br />
Rolle für das Wachstum der Lymphgefässe; dies konnten<br />
wir in Zellkulturuntersuchungen bestätigen. Ein besonders<br />
interessanter Faktor ist Neuropilin2, ein Rezeptor<br />
für Botenstoffe, die spezifisch das Lymphgefässwachstum<br />
fördern. In einem nächsten Schritt werden wir nun blockierende<br />
Antikörper gegen Neuropilin2 in einem experimentellen<br />
Modell für Tumorwachstum und Krebsmetastasierung<br />
testen. Wir vermuten, dass Hemmung von<br />
Neuropilin2 die Krebsmetastasierung hemmt und somit<br />
eine mögliche neue Behandlungsstrategie für die Therapie<br />
von fortgeschrittenen Krebserkrankungen darstellt.<br />
Die in diesem Projekt entwickelte Methode der «immunlaservermittelten<br />
Gewebedissektion» konnten wir inzwischen<br />
auch erfolgreich einsetzen, um Tumorgefässe direkt<br />
aus menschlichen Tumoren zu isolieren und zu untersuchen.<br />
Diese neuen Studien haben zusätzliche Moleküle<br />
identifiziert, die in menschlichen Tumoren überaktiv sind<br />
und mögliche Zielstrukturen für neue Krebstherapien darstellen.<br />
Projektverantwortlicher<br />
Prof. Dr. Michael Detmar<br />
Institut für pharmazeutische Wissenschaften<br />
ETH Zürich<br />
HCI H303<br />
WolfgangPauliStrasse 10<br />
CH8093 Zürich<br />
Tel. +41 (0)44 633 73 61<br />
michael.detmar@pharma.ethz.ch<br />
French Lars E. | Untersuchungen zur Rolle der Aktivierung<br />
des Inflammasoms und Interleukin-1-beta in<br />
der Pathogenese von Hautkrebs (OCS 02293082008)<br />
Studies on the role of inflammasome activation and<br />
IL1 beta in the pathogenesis of melanoma<br />
Es ist bekannt, dass chronische Entzündungsreaktionen<br />
eine wesentliche Rolle bei der Entstehung von Krebs spielen.<br />
IL1b ist ein sehr wirkungsvolles proinflammatorisches<br />
Zytokin, dem eine Beteiligung an der Melanompathogenese<br />
zugeschrieben wird, wobei die Quelle von<br />
IL1b in Tumoren umstritten ist.<br />
In unserem Projekt konnten wir zeigen, dass Melanomzellen<br />
in vitro selbst nicht in der Lage sind, IL1b zu produzieren,<br />
sei es in primären Hauttumoren oder in Metastasen.<br />
Dementsprechend könnten Antigenpräsentierende Zellen<br />
wie dendritische Zellen (DCs), welche die unmittelbare<br />
Umgebung von Tumoren infiltrieren, die Quelle von IL1b<br />
sein. Dafür spräche, dass eine Interaktion zwischen Tumorzellen<br />
und Zellen der angeborenen Immunität bereits<br />
belegt wurde. Nicht bekannt ist jedoch, welche Gefahrensignale<br />
(«danger signals») dendritische Zellen aktivieren<br />
und die Freisetzung von IL1b auslösen. Da Melanomläsionen<br />
in ihrem Inneren oftmals nekrotische Areale ausbilden,<br />
untersuchten wir, ob diese nekrotischen Zellen in<br />
der Lage sind, die notwendigen Gefahrensignale zur Aktivierung<br />
von dendritischen Zellen auszusenden und dadurch<br />
die Sekretion von IL1b zu veranlassen. Die Inkubation<br />
von nekrotischen Melanomzellen mit Monozyten<br />
oder den dritischen Zellen in vitro bewirkte tatsächlich<br />
eine starke Ausschüttung von IL1b, weshalb wir unseren<br />
Fokus auf die Identifikation von Molekülen setzten, die in<br />
nekrotischen Zellfraktionen vorkommen und die Sekretion<br />
von proinflammatorischen Zytokinen auslösen.<br />
High mobility group box1 (HMGB1) ist ein DNAbindendes<br />
Protein, welches eine Aufgabe in der Genexpression<br />
und bei der Neuordnung von Chromatin erfüllt. Zusätzlich<br />
zu seinem Vorkommen im Zellkern kann es aber im Fall<br />
von zellulärem Stress und Schaden auch in den extrazellulären<br />
Raum entlassen werden. Es wurde als zentrales Element<br />
bei der Kopplung von Gewebeschädigung und Stress<br />
mit der Aktivierung der Mechanismen der angeborenen<br />
Immunität identifiziert und wird als «dangerassociated<br />
molecule» bzw. Alarmin angesehen. Wir konnten zeigen,<br />
dass HMGB1 in hohen Konzentrationen in nekrotischen<br />
Melanomzellen vorkommt, und wollen seine Funktion als<br />
Gefahrensignal dieser Zellen weiter charakterisieren. Dazu<br />
führen wir momentan Experimente mit Zellen durch, bei<br />
denen das Gen für HMGB1 inaktiviert wurde.<br />
Projektverantwortlicher<br />
Prof. Dr. Lars E. French<br />
Dermatologische Klinik<br />
UniversitätsSpital Zürich<br />
Gloriastrasse 31<br />
CH8091 Zürich<br />
Tel. +41 (0)44 255 25 50<br />
lars.french@usz.ch<br />
Heikenwälder Mathias | Untersuchung und Identifikation<br />
neuer Therapien zur Behandlung von hepatitis-<br />
induziertem Leberkrebs mithilfe von Mausmodellen<br />
(OCS 02113082007)<br />
Molecular dissection of hepatocellular carcinogenesis<br />
in mice with chronic hepatitis, a mouse model of hepatitisassociated<br />
human hepatocellular carcinoma<br />
In dieser Studie wurden LeberNadelbiopsien von Patienten<br />
untersucht, die an Leberkrebs als Folge verschiedener<br />
entzündlicher und nicht entzündlicher Lebererkrankungen<br />
litten. Es stellte sich heraus, dass ein bestimmter Signalweg,<br />
der LymphotoxinSignalweg, vor allem in Patienten<br />
angeschaltet war, die entweder chronisch mit HepatitisB<br />
oder C (HBV, HCV) infiziert waren oder die als Folge einer<br />
chronischen HBV oder HCVInfektion an Leberkrebs<br />
litten.<br />
Wir haben den LymphotoxinSignalweg durch ein Transgen<br />
konstitutiv aktiviert und spezifisch in die Leber der<br />
Maus transferiert. Wir konnten dadurch die Entwicklung<br />
von Leberkrebs in der humanen Situation simulieren und<br />
zeigen, dass die Aktivierung des LymphotoxinSignalwegs<br />
kausal mit der Entwicklung von Hepatitis und Leberkrebs<br />
zusammenhängt. Zusätzlich haben wir die Lebertumoren<br />
in der Maus genetisch, histologisch und biochemisch charakterisiert<br />
und konnten zeigen, dass die Tumoren intrahepatisch<br />
metastasieren.<br />
Auch der Mechanismus der Leberkrebsentstehung konnte<br />
aufgeklärt werden: Er ist abhängig von der Aktivierung<br />
des NFkBSignalwegs in Hepatozyten und der Anwesenheit<br />
von Lymphozyten. Die Behandlung mit einem<br />
lös lichen LymphotoxinRezeptor (LT�RIg) konnte die<br />
Entstehung von Hepatitis und Leberkrebs in diesen Mäusen<br />
reduzieren oder hemmen. Aufgrund dieser Resulta te<br />
haben wir in einer weiteren Studie einen neuen Signal weg<br />
identifiziert, der unabhängig von der Aktivierung des<br />
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