Deutsch - Krebsliga Schweiz

gation de la tumeur à des organes cibles, comme le foie et
les poumons. Le travail sur le cancer du poumon est encore
en cours, mais nous observons un rôle similaire de
Prox1 dans le développement d’un sous­ensemble de cancers
du poumon. Nos résultats fournissent la base pour
l’identification des gènes cibles directs de Prox1 et suggèrent
que le réseau transcriptionnel régulé par Prox1 représente
une cible potentielle pour prévenir la croissance
des métastases du cancer du côlon.
Project coordinator
Prof. Dr Tatiana Petrova
Division d’oncologie expérimentale
Centre pluridisciplinaire d’oncologie (CePO)
Centre hospitalier universitaire vaudois (CHUV)
et Université de Lausanne
Chemin des Boveresses 155
CH­1066 Epalinges
Tél. +41 (0)21 692 58 28
tatiana.petrova@unil.ch
Plückthun Andreas | Gezielte Krebstherapie von Brusttumoren
mit neuartigen Proteinmolekülen
(KFS 02448­08­2009)
Tumour targeting of ErbB2 with designed ankyrin repeat
proteins
Das sogenannte «tumour targeting», das durch die technologischen
Fortschritte auf dem Gebiet der molekularen
Biomedizin erst möglich wurde, hat in den letzten Jahren
wesentlich zur Erhöhung der Wirksamkeit sowie zur Personalisierung
der Krebstherapie beigetragen. Die tumorbindenden
Antikörper ermöglichen es Zytostatika oder
der körpereigenen Immunantwort, gezielt am Ort des Tumors
zu wirken. Aktuell genutzte Tumour­targeting­Moleküle
weisen jedoch mehrere nachteilige Eigenschaften
auf, wie geringe Wirksamkeit, erschwerte Herstellung und
hohe Produktionskosten. Daher gibt es weiterhin einen
hohen Bedarf an alternativen molekularen Strukturen
und Formaten, die sich als potenzielle Tumortherapeutika
eignen. Wir haben eine solche neue Klasse spezifischer Bindungsmoleküle,
die sogenannten «designten Ankyrinrepeat­Proteine»
(DARPins), entwickelt. Diese besitzen
eine ausserordentlich hohe Stabilität, Spezifität, Variabilität
und starke Affinität zu ihren Zielproteinen, und sie sind
preiswert in grossen Mengen in Bakterien herstellbar.
Als Zielmolekül haben wir den ErbB2­Rezeptor ausgewählt,
dessen Überexpression in bis zu 30 % aller Brustkrebstumoren
auftritt und einen aggressiven metastatischen
Phänotyp auslöst. Zugleich kann die hohe Zahl der
ErbB2­Rezeptoren als Eintrittspforte für Tumortherapeutika
in der gezielten Krebstherapie ge nutzt werden. Da
dieser Rezeptor für die Proliferation von Tumorzellen benötigt
wird, kann allein das Binden und somit Blockieren
von ErbB2 das Wachstum der Tu moren verhindern. Wir
haben die Entwicklung von solchen Bindungsmolekülen
angestrebt, die diese vorteil haften Eigenschaften in sich
vereinen und somit eine höhere Wirksamkeit erreichen.
Unter Anwendung moderner biotechnologischer Verfahren
wurden zahlreiche DARPins konstruiert und auf ihre
Wirksamkeit in Zellkulturmodellen geprüft. Es zeigte sich
dabei, dass diese Moleküle weit stärkere Antitumoraktivität
besitzen als die heutigen therapeutischen Antikörper.
Im Gegensatz zu Antikörpern können DARPins nicht
nur das Zellwachstum inhibieren, sondern selektiv den
Zelltod (Apoptose) von Tumorzellen auslösen. Wir konnten
zeigen, dass unsere DARPins die Signale ausschalten,
die spezifisch für das Wachstum und das Überleben der
Krebszellen wichtig sind.
Da die gesteigerte Wirksamkeit der DARPins gezielt und
ohne zusätzlich zugeführte oder gekoppelte Giftstoffe erreicht
wird, sind in der Behandlung weit geringere toxische
Nebenwirkungen zu erwarten. Daraus wird sich in
der klinischen Praxis ein grosser therapeutischer Nutzen
ergeben. Die letzten Studien an Versuchstieren haben bestätigt,
dass die DARPins in vivo sehr gut verträglich sind,
mit hoher Effizienz an den implantierten Tumoren angereichert
werden und das Wachstum der Tumorzellen effizient
inhibieren. Wir sind daher zuversichtlich, dass diese
neuartigen Substanzen dank ihrer stark tumorhemmenden
Aktivität und selektiv auf Krebszellen begrenzten
Wirkung in Zukunft für die Behandlung von Brustkrebs
sowie anderer Krebsarten eingesetzt werden können.
Projektverantwortlicher
Prof. Dr. Andreas Plückthun
Biochemisches Institut
Universität Zürich
Winterthurerstrasse 190
CH­8057 Zürich
Tel. +41 (0)44 635 55 70
plueckthun@bioc.uzh.ch
Sommer Lukas | Metastasenbildung beim Melanom:
Was wir von der Entwicklung des Embryos lernen
können (OCS 02256­08­2008)
Neural crest development and cancer – the role of
neural crest stem cell­like melanoma cells in metastasis
Das Melanom ist ein aggressiver und – wegen der ausgeprägten
Metastasenbildung – oft fataler Hauttumor. Um
diesen Hautkrebs bekämpfen zu können, müssen die
Me chanismen des Tumorwachstums und der Tumorverbreitung
verstanden werden. Dazu ist ein Blick auf
entwicklungsbiologische Prozesse womöglich hilfreich.
Melanomzellen sind entartete Hautpigmentzellen, die
entwicklungsbiologisch von der sogenannten Neuralleiste
abstammen. Normale Neuralleistenzellen entstehen während
der Embryonalentwicklung aus Strukturen des zukünftigen
Nervensystems. Sie haben ein besonders ho hes
Wanderungspotenzial und breiten sich während der Entwicklung
in verschiedene Gewebe des Embryos aus. Deshalb
wollten wir untersuchen, ob das aggressive Wanderungs­
und Metastasierungsverhalten von Melanomzellen
ähnlich gesteuert wird wie dasjenige von Neuralleistenzellen
während der Entwicklung.
Um dies zu testen, mussten wir zuerst ein geeignetes Modellsystem
für das humane Melanom etablieren. Aus Zellen
konnten wir in der Kulturschale humane Haut rekonstruieren,
in die Melanomzellen eingebracht wurden. Nach
der Transplantation dieses Hautkonstrukts auf ein Versuchstier
entwickelte sich ein Hautkrebs, der alle Merkmale
des menschlichen Melanoms aufwies. Insbesondere
fingen die Tumorzellen an zu wuchern und in das unter
der Haut gelegene Gewebe zu metastasieren. Mit diesem
neuartigen Modellsystem können wir untersuchen, ob die
molekularen Mechanismen, die der Metastasenbildung
eines Melanoms zugrunde liegen, vergleichbar sind mit
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