Deutsch - Krebsliga Schweiz

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neren Studien mit sehr heterogenen Patienten- und
Behandlungscharakteristika. Genau diese Fragestellung
wurde nun prospektiv mit der SAKK 38 / 07-Studie untersucht.
Alle Patienten hatten die Diagnose einer DLBCL und
wurden mit einer gleichen Standardchemotherapie behandelt,
nämlich mit sechs Zyklen R-CHOP plus zwei Zyklen
Rituximab mono in 14-tägigen Abständen. Ein FDG-
PET wurde vor Therapiestart, nach zwei Zyklen, nach vier
Zyklen und bei Therapieabschluss durchgeführt. Die Definition
für ein positives PET war eine erhöhte Aufnahme von
FDG (SUV) im Tumorgewebe verglichen mit der Background-Aktivität
im «Blood Pool». Die PET / CT-Untersuchungen
wurden lokal ausgewertet und anschliessend
zentral nochmals beurteilt. Der primäre Endpunkt der Studie
ist das «Event Free Survival (EFS)» nach zwei Jahren.
Zwischen Januar 2008 und Mai 2010 wurden insgesamt
156 Patienten in die Studie eingeschlossen und entsprechend
behandelt. Aktuell sind erste Daten von 114
Patienten ausgewertet; der primäre Endpunkt EFS nach
zwei Jahren wird erst im Mai 2012 erreicht. Das mittlere
Alter der Patienten war 60 Jahre, und der Performance
Status (PS) lag bei 0 = 55 %; 1 = 37 %; 2 = 8 %. Für die
erste Auswertung waren PET-Ergebnisse von allen Patienten
vor Therapie und nach zwei Zyklen vorhanden. 51 Patienten
hatten auch ein PET nach vier Zyklen. 61 % von
den 114 Patienten mit auswertbaren Daten hatten ein positives
PET nach zwei Therapiezyklen. Von diesen positiven
PET-Untersuchungen nach zwei Zyklen sind 71 %
auch nach vier Zyklen positiv geblieben, während 29 %
negativ wurden. Alle Patienten (100 %) mit einem negativen
PET nach zwei Zyklen erreichten eine komplette Remission,
während dies nur für 52 % der Patienten mit einem
positiven PET der Fall war. Wie bereits erwähnt,
liegen noch keine Daten für das EFS zum jetzigen Zeitpunkt
vor.
Momentan kann behauptet werden, dass ein negatives
PET nach zwei Zyklen mit hoher Wahrscheinlichkeit eine
komplette Remission voraussagt. Ein positives PET auf der
anderen Seite kann nicht gut zwischen Patienten mit
bzw. ohne komplette Remission unterscheiden. Dies wäre
notwendig, um das PET als therapieentscheidendes Tool
einsetzen zu können. Die Endresultate dieser Studie werden
Ende 2012 erwartet.
Projektverantwortlicher
PD Dr. Christoph Mamot
Medizinische Onkologie
Kantonsspital Aarau
CH-5001 Aarau
Tel. + 41 (0)62 838 60 53
christoph.mamot@ksa.ch
Schwaller Jürg | Suche nach gezielten molekularen
Therapien der MLL­Leukämie (OCS 02357-02-2009)
Exploring new molecular therapeutic targets in MLL-X
acute leukaemia
«Mixed Lineage Leukaemia»(MLL)-Genfusionen finden
sich in Fällen von spontan auftretender akuter Leukämie
beim Kind und beim Erwachsenen. Sie können aber auch
als Langzeitfolge von Chemotherapien entstehen und
sind meist mit einer schlechten Prognose der Krankheit
verbunden. Verschiedene Arbeiten haben gezeigt, dass
MLL-Fusionen für die Entstehung und Erhaltung dieser
Leukämien essenziell sind. Genetische und biochemische
Studien haben potenzielle Kofaktoren und Zielgene, wie
zum Beispiel die FLT3- oder PIM-Proteinkinasen, identifiziert.
Kinasen sind Eiweisse, welche Signale in den Zellen
durch Phosphorylieren ihrer Substrate regulieren. Es wurden
mehrere kleine Moleküle (Kinasehemmer) entwick elt,
die deren Aktivität gezielt blockieren.
In unserem Projekt haben wir die Rolle der PIM-Kinasen
bei Leukämien und bösartigem Lymphdrüsenkrebs (Lymphom)
untersucht. Wir fanden sowohl bei Leukämien wie
auch bei Lymphomen eine erhöhte Produktion von PIM-
Kinasen. Bei den Lymphomen korrelierten diese mit dem
Stadium der Krankheit, aber die Tumorzellen zeigten eine
unerwartete Resistenz gegenüber PIM-Kinasehemmern.
Im Gegensatz reduzierte sich das Wachstum von etablierten
Zelllinien und primären Leukämiezellen von Patienten
nach Gabe von PIM-Kinasehemmern signifikant.
Unerwarteterweise fanden wir heraus, dass PIM-Proteinkinasen
nicht nur Wachstum und Überleben von leukämischen
Zellen fördern, sondern auch die Wanderung der
Zellen ins Knochenmark regulieren. Unsere Experimente
zeigten, dass diese Aktivität durch die Phosphorylierung
eines bestimmten Oberflächenmoleküls, des CXCR4-Chemokinrezeptors,
reguliert wird. PIM1 scheint eine bestimmte
Aminosäure (Serine 339, S339) im intrazellulären
Teil des CXCR4-Rezeptors zu phosphorylieren. Wir haben
auch zeigen können, dass die unkontrollierte Phosphorylierung
von CXCR4-S339 nicht nur die Adhäsion leukämischer
Zellen im Reagenzglas, sondern auch die
Mobilisierung der Zellen aus dem Knochenmark ins Blut
beeinflusst.
In unseren aktuellen Experimenten suchen wir mit moderner
«high throughput knockdown screening»-Technologie
nach Proteinkinasen, welche für die Erhaltung von MLL-
Fusionsleukämien essenziell sind. Gleichzeitig haben wir
versucht, die leukämogene Aktivität der MLL-Fusionsproteine
durch Aufbrechen kritischer molekularer Kontakte
zu neutralisieren. Wir haben verschiedene wichtige Kontaktstellen
der MLL-Fusionen zu einem zellulären Ko-
Faktor identifiziert. Im Weiteren haben wir mehrere neue
kleine Moleküle getestet, welche die MLL-Fusionen zu
neutralisieren scheinen und das Wachstum von leukämischen
Zellen signifikant vermindern konnten.
Unsere Arbeiten haben also nicht nur einen neuen Signalübertragungsweg
identifiziert, der die Wanderung leukämischer
Zellen beeinflusst und der pharmakologisch reguliert
werden kann, sondern auch wichtige Hinweise für
neue Wege der gezielten Therapie der akuten Leukämie
geliefert, welche wir aktuell weiter untersuchen.
Projektverantwortlicher
Prof. Dr. Jürg Schwaller
Departement Biomedizin
Universitätsspital Basel
ZLF, Labor 318
Hebelstrasse 20
CH-4031 Basel
Tel. + 41 (0)61 265 35 04 / 35 17
j.schwaller@unibas.ch